五種評分系統判斷TACE術治療原發性肝癌患者發生肝功能不全效能比較研究*

張 雪，胥 瑩，安文慧，張幫婷，楊雪芳

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球第6大常見惡性腫瘤，第4大腫瘤致死病因，僅2018 年全球新增PLC患者約 84.1 萬例，約有78.2 萬人死亡[1]。外科肝葉切除是治療PLC患者獲得長期生存最重要的手段，但很大一部分患者在初診時已經處于晚期，失去了手術機會[2]。由于經肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)系微創手術和效果確切等優點已經被廣泛應用于中晚期PCL患者的治療[2]，但其可能導致肝功能損傷[3]，影響患者生存質量。據報道，合理的術前預處理，如應用還原性谷胱甘肽可減輕術后肝功能損害，提高患者舒適度[4]。由于客觀、可重復性好、無創的優點，目前各類綜合肝功能評分系統已經被廣泛應用于PLC患者術后肝功能不全的預測，不僅在一定程度上保障了TACE操作的安全性，也為圍手術期的預處理提供了依據。本研究旨在比較終末期肝病模型(MELD)、吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗、改良后的白蛋白膽紅素 (albumin-bilirubin，ALBI)評分(mALBI)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分和慢性肝功能不全(chronic liver dysfunction，CLD)評分等五種評分系統預測TACE治療的PLC患者術后發生早期肝功能不全的價值，以期選出最佳預測模型以指導臨床TACE治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年12月～2019年12月本院收治的PLC患者87例，男性78例，女性9例；年齡35～83歲，平均為56(48～64)歲。診斷符合《原發性肝癌診療規范》[5]的標準，未接受過手術、全身化療或放療治療，符合《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療臨床實踐指南》規定的TACE適應證，且無手術禁忌證。排除標準：(1)門靜脈血栓/癌栓形成，完全堵塞且無側支循環形成者；(2)腫瘤肝外轉移者；(3)伴有慢性心、腎、肺功能衰竭者。本研究通過昆明醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 各模型的計算 MELD = 11.2× ln( INR) + 9.6 × ln[sCr( mg/ dl) ]+ 3.8×ln[TBIL ( mg/ dl) ]+ 6.4× 病因( 膽汁淤積性和酒精性取值為0，其余取值為1)；MELD-ICG[9]=MELD-1.26×(45-ICG)+0.031×MELD×(45-ICG)+45；mALBI=lg(膽紅素)×0.66-(PALB×0.0085)，其中膽紅素的單位為μmol/L，白蛋白的單位為g/L；CTP 按照常規通用標準進行計算；CLD計算見文獻[6]。

1.3 TACE方法 使用GE-LCV數字減影系統行數字減影血管造影(DSA)檢查，采用Seldiger技術穿刺。患者取仰臥位，常規消毒鋪巾，經皮穿刺股動脈，置入導管鞘，插入導管，置入5 F Yashiro導管至腹腔動脈或肝總動脈、造影。采集肝實質期和動脈期圖像，根據肝動脈DSA造影圖像明確腫瘤的部位、大小、數目和供血動脈，超選擇插管至腫瘤供血動脈，行灌注化療。主要藥物為：蒽環類和鉑類，取藥物，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液50～200 ml，稀釋后緩慢注入靶血管，灌注藥物的時間大于20 min。根據腫瘤具體情況，選擇合適的栓塞劑，用超碘化油與化療藥物充分混合成乳劑，經導管緩慢注入。對于有肝動脈-門靜脈分流和(或)肝動脈-肝靜脈分流者，酌情選擇PVA微球、無水乙醇、明膠海綿、彈簧圈等栓塞文獻[7]。

1.4 術后肝功能不全的判斷 術后，滿足以下三項中的任意一項者，即診斷為術后肝功能不全[6]：(1)CTP評分較基線升高2分及以上；(2)血清膽紅素較基線升高34 μmol/L；(3)TACE術后4周內有新發的腹水或肝性腦病者。

2 結果

2.1 并發癥發生情況 TACE術后，27例(31.0%)PLC患者發生肝功能不全，65例(74.7%)發熱，37例(42.5%)發生胃腸道反應，34例(39.1%)感覺局部疼痛， 1例(1.1%)發生肝性腦病，1例(1.1%)死亡，死于上消化道出血。肝功能代償60例(69.0%)，其術前CTP、MELD、MELD-ICG、CLD和ALBI五種模型評分均顯著優于肝功能失代償組(P<0.05，表1)。

表1 兩組術前五種預測模型評分 比較

2.2 五種評分系統預測TACE術后早期肝功能不全的效能比較 繪制ROC曲線，發現五種評分系統預測的AUC均>0.7，提示五種評分系統均是TACE術后肝功能不全的有效預測工具，但以MELD-ICG預測效能最佳，依次為MELD、CLD、mALBI，而CTP的預測能力較差(P<0.05，圖1，表2)。

圖1 五種評分系統的ROC曲線

表2 五種評分預測TACE術后發生肝功能不全的效能

3 討論

PLC是全球共同關注的一個健康問題,其治療及預后一直是眾多學者研究的熱點。據悉，對于無法行外科手術的PLC患者，如果肝功能評級為CTP A級或CTP B級且無血管、膽管和鄰近器官侵犯或遠處轉移，TACE治療也可獲得根治性的療效[7]。由于大部分行TACE治療的患者多為繼發于肝硬化或化療不敏感的肝腫瘤，肝臟基礎儲備功能較差，TACE的打擊可能會進一步加重肝功能的損害，進而導致短暫性肝功能不全，甚至肝衰竭。據報道，TACE術后肝功能衰竭發生率為5%～20%[8]，病死率高達60%～80%[9]，嚴重影響患者的預后。肝功能不全的發生機制可能與經導管栓塞過程中部分栓塞藥液和化療藥物流入腫瘤周圍的正常肝組織區域，在殺傷腫瘤細胞的同時也造成周圍正常肝組織的化學性損傷和缺氧[6、10]。因此，做好術前肝儲備功能評估是極其重要的。

目前，各種綜合評分模型已經廣泛應用于各類肝臟疾病的肝儲備功能評估及預后預測。本研究納入了87例行TACE治療的PLC患者，根據術后肝功能代償情況分為肝功能不全組和肝功能代償組，旨在比較五種評分系統對TCAE術后早期肝功能不全的預測價值。通過繪制ROC曲線分析，我們發現MELD-ICG評分系統的曲線下面積最大，其次為MLED、CLD、mALBI評分模型，而CTP評分的曲線下面積最小。再將五種評分的ROC曲線下面積進行比較發現MELD-ICG預測價值明顯優于CLD、CTP或mALBI預后模型，差異具有統計學意義。

MELD-ICG由Alexander Zipprich[11]于2010年首次提出并應用于中晚期肝硬化患者的預后評估。他們的研究還發現MELD-ICG評分較MELD或MELD-NA+評分能更準確預測中晚期肝硬化患者的預后。在2015年，Johnson PJ et al[12]在1313例HCC患者，利用 COX風險比例模型統計學方法提出了基于白蛋白和膽紅素的ALBI評分模型，也是首個基于 HCC患者提出的特異性評估模型。mALBI評分是在ALBI評分的基礎上將ALB換為半衰期更短不易受外源性蛋白影響的前白蛋白(prealbumin，PA)提出的改良后的ABLI評分模型。據報道，PA單獨預測能力也較好[13]。因此，理論上mALBI較ALBI能更準確反映肝臟儲備功能。通過本研究證明MELD-ICG和mALBI評分不僅是PLC患者TACE術后早期肝功能不全的良好預測指標，且MELD-ICG還在本研究所用的五種評分系統中表現出最佳的預測能力。

MELD-ICG較其他四種評分表現出最高預測價值的原因可能有：(1)ICG作為一種惰性、含鈉的陰離子水溶性三碳菁染料，在注入循環系統后能立即被肝實質細胞捕獲并與受體蛋白(白蛋白、α1-脂蛋白)結合，最后通過肝細胞小管膜排泄并以原型在膽汁中被清除而不經過腸肝循環[14]，具有安全、穩定、無創的優點，且在一定程度上能反映肝臟血流動力學的變化；(2)單獨的ICG清除實驗易受肝有效血流量、膽紅素和肝血流變化等因素干擾[15]而影響其準確性；(3)CLD評分是Nagashima et al[16]歷時20年提出的全新評分，與CTP評分相比該評分加入了ICG試驗的動態指標，并將所有指標賦予不同的權重，這也是CLD精確性高于CTP評分的主要原因；(4)CLD評分仍有腹水這一主觀指標，所以相比之下MLED評分的實驗室指標似乎更具客觀性；(5)單純的MELD評分依然有其不足之處：其實驗室指標易受很多肝外因素的干擾，如血肌酐變化可導致MELD評分分值的改變，而后者與患者肝臟儲備功能并無直接的關系[17]；(6)MELD-ICG在一定程度上結合了MELD和ICG清除試驗的優點；(7)本研究發現CTP表現出最差的預測能力，除了腹水和肝性腦病兩大指標的主觀性外，可能還與CTP評分等級粗糙、跨度較大有關。研究表明，同樣是CTP A級的肝硬化患者ALBI <-2.76者僅有2.4%術后發生肝性腦病，而ALBI≥-2.76的患者發生肝性腦病的概率卻高達15.1%[18]；(8)由上一條不難看出，ALBI評分可在一定程度上彌補CTP評分跨度大、分級粗糙的局限性，而本研究中改良后的ALBI評分并未顯現出較強的預測價值的原因可能與ALBI評分模型對失代償期肝硬化患者預后預測能力較差[19，20]，而本研究納入的研究對象很大一部分為失代償期肝硬化患者。