基礎肝病治療在原發性肝癌綜合治療中的重要作用

周新民，丁小鵬

目前，原發性肝癌(PLC)是我國第4位常見的惡性腫瘤和第2位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的健康和生命安全[1]。在現今醫療水平不斷進步、新藥研發和治療技術不斷涌現的情況下，PLC的治療仍然是我國和世界范圍的一大難題。隨著對PLC治療的不斷探索，人們普遍認識到綜合治療是提高PLC治療效果和改善生存率的重要舉措。除了針對腫瘤進行手術、介入、射頻和微波消融、放療、化療、分子靶向和免疫等治療以外，病因治療、護肝治療和營養治療也有著重要的意義。

1 抗病毒治療和相關病因治療能改善PLC患者的預后

在我國，PLC的高危人群主要有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和(或)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種病因引起的肝硬化和有PLC家族史等。因此，有效的病因治療能防止PLC的發生和發展。

1.1 HBV相關PLC的抗病毒治療 在我國的PLC患者中，與HBV感染相關者高達84%。大量臨床研究表明，抗HBV治療可以顯著降低PLC患者病情進展和腫瘤復發。一項大型前瞻性研究表明，PLC發病率隨著血清HBV DNA載量的增加而增高，呈劑量-效應關系。血清HBV DNA載量<300 copies/mL和>1×106copies/mL的患者11.4年累積PLC發病率分別為1.3%和14.9%(P<0.01)[2]。乙型肝炎相關性PLC和肝硬化患者病死率與血清病毒載量相關。在血清HBV DNA高載量患者，其PLC和慢性肝病死亡風險顯著升高。2013年一項回顧性研究表明，恩替卡韋治療的患者與未抗病毒治療的患者比，發生PLC的風險下降了63%。在乙型肝炎肝硬化患者中，強效核苷(酸)類似物(nucleoside analogue/ nucleotide analogue，NAs)較弱效NAs治療后改善臨床結局的療效更為明顯。富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)長期治療可有效減少CHB患者HCC發生風險，NAs治療可減少HBV相關性PLC患者治療后腫瘤復發，并提高患者的總體生存率。因此，對于HBV相關的PLC患者應該立即啟動抗病毒治療，推薦應用ETV、TDF或富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)抗病毒治療。

1.2 HCV相關PLC的抗病毒治療 HCV相關PLC年發生率約為2%～4%，有效的抗HCV治療能顯著減少PLC的發生和發展。由于HCV相關PLC患者多伴有肝硬化或失代償期肝硬化，優先推薦無干擾素的泛基因型直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAA)方案，禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制劑類DAA和干擾素，可選擇來迪派韋/索磷布韋或索磷布韋聯合達拉他韋，再聯合利巴韋林治療12周。如果患者有利巴韋林應用禁忌或無法耐受利巴韋林，則不聯合利巴韋林，但需延長療程至24周[3-6]。

1.3 其他原因所致PLC的病因治療 對于酒精性肝病相關PLC患者的治療，推薦戒酒和營養支持，減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發性營養不良和對癥治療酒精性肝硬化及其并發癥[7]；對于原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，推薦首選熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)。對UDCA治療不應答者可酌情加用貝特類降脂藥物；對于自身免疫性肝炎(AIH)推薦應用激素和免疫抑制劑[8,9]。

2 維護肝功能穩定是PLC治療的保證

肝臟具有多種功能，其主要功能包括合成和分泌膽汁、調節蛋白質、脂肪和碳水化合物的新陳代謝、解毒及合成和分泌凝血因子等。通常，肝功能受損的PLC患者會出現黃疸、出血、腹水，甚至出現肝性腦病等癥狀或并發癥，嚴重影響PLC患者的生活質量，同時也會影響到PLC治療方法的選擇。PLC患者在自然病程或治療過程中都可能會加重肝功能損害，因此在PLC治療的全程管理中，應該密切監測患者的肝功能。如有肝功能損害，及時給予合適的護肝治療，以維護肝功能的穩定。

2.1 肝功能評估方法 Child-Pugh評分是臨床上評估肝功能最常用的方法之一，其包含5個指標，分別是腹水、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間和肝性腦病。Child-Pugh評分用途廣泛，不僅用于臨床上的肝功能評價，還是中國PLC分期方案(China liver cancer staging，CNLC)的重要參考指標；終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)和MELD-Na評分系統，包括血清膽紅素、肌酐(sCr)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)和肝臟病因或血清鈉5個指標。它們能較準確地判定終末期肝病患者的病死率，主要應用于肝移植前的評價；吲哚氰綠排泄試驗(indocyanine green, ICG)、 ICG消失率和ICG15分鐘滯留率是臨床常用的兩個指標，且與Child-Pugh評分一致，可用于評價患者肝臟儲備功能，特別是應用于患者術前手術風險的評估[10,11]。

2.2 肝功能狀態是多種PLC分期方案的基礎 PLC分期是判斷預后和選擇治療方法的基礎，指南推薦PLC分期系統應該包括以下內容：腫瘤期別、肝功能狀態和患者體能狀況。常用的分期系統都考慮患者的體能和肝臟功能。如巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)是經典的PLC臨床分期系統，其綜合考慮了患者的腫瘤情況、肝功能和體能狀態，并將腫瘤分期與治療方案結合。同時，BCLC分期具有良好的預測價值。最新《原發性肝癌診療規范》結合中國的具體國情和實踐經驗，依據患者的一般情況、腫瘤狀況和肝功能水平建立了中國PLC的分期方案，并對治療方案進行了推薦排序，對PLC治療方法的選擇有很好的指導作用。

2.3 合理的護肝治療可提高PLC患者生存率 丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)是肝損傷最敏感的檢測指標。對不同病因的肝病，如CHB、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷、代謝性肝病等均有臨床意義。臺灣REVEAL-HBV研究顯示，在入組時和隨訪期間，血清ALT水平與PLC和肝硬化的發生率密切相關。ALT持續升高是CHB嚴重不良預后的重要危險因素。ALT居高不下是CHB和PLC預后不良的重要危險因素。血清ALT輕度升高或反復波動亦為疾病進展的重要標志。因此，在針對PLC治療的同時，護肝治療同樣不能被忽視。對于PLC患者，護肝治療對維持全身內環境的穩定具有一定的積極作用。使用護肝藥物是目前最常用的方法。護肝藥不但可以改善肝臟功能，還可以促進肝細胞再生，增強肝臟解毒。護肝藥物種類繁多，且護肝藥物的作用機制存在一定的差異。護肝藥物按其主要作用機制有：抗氧化類、抗炎類、修復肝細胞膜類、解毒類和利膽類。炎癥是肝臟疾病發生發展的共同通路，而針對肝臟炎癥的治療有重要的臨床意義。抗炎類護肝藥，如甘草酸制劑，通過控制炎癥因子和細胞因子而發揮抗炎作用。它還可以刺激單核-巨噬細胞系統，誘導產生γ-干擾素，增強自然殺傷細胞活性，從而發揮免疫調節作用；抗氧化類護肝藥主要包括雙環醇和水飛薊素。雙環醇可以抑制氧自由基與膜分子的共價結合，從而維持肝細胞膜的穩定性，并且可以促進細胞蛋白質的合成，抵抗肝細胞的凋亡，增強細胞對多種損傷因素的抵抗力；水飛薊素具有很強的抗氧化作用，能對抗脂質過氧化、增強谷胱甘肽的活性、清除肝細胞內的活性氧自由基，從而穩定肝細胞膜，保護肝細胞，并且有文獻表明，水飛薊素可以減輕腫瘤治療中的毒性作用和逆轉腫瘤細胞的耐藥性；修復肝細胞膜類護肝藥的主要代表藥物是多烯磷脂酰膽堿，其主要作用機制為以完整的分子滲入肝細胞膜內，并與肝細胞膜和細胞器膜相融合，增加膜的完整性、穩定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常，其還具有調節肝臟的能量代謝，促進肝細胞再生的功能；解毒類護肝藥主要包括還原型谷胱甘肽(GSH)和硫普羅寧。GSH可以參與體內三羧酸循環和糖代謝，激活多種酶，并促進糖、脂肪和蛋白質代謝，還可以減輕組織損傷，促進其修復。另外，GSH還具有整合解毒作用，把機體內有害的毒物排出體外，保護肝細胞免受損害；硫普羅寧可以通過巰基與自由基的可逆結合對自由基進行清除。動物實驗表明硫普羅寧可升高活性DNA水平及總蛋白含量，從而產生明顯的肝臟保護作用，其還可以加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆積，對酒精性肝損傷具有顯著的修復作用；利膽類護肝藥的代表藥物為熊去氧膽酸(UDCA)和S-腺苷蛋氨酸。熊去氧膽酸具有親水性、細胞保護作用且無細胞毒性的特點，其通過替代或清除具有親脂性、毒性的膽汁酸，進而保護肝細胞和膽管上皮細胞，發揮改善肝功能和延緩肝組織形態學改變的作用。UDCA還可以刺激肝細胞和膽管上皮細胞分泌膽酸，并抑制其重吸收，進而減輕肝臟膽汁淤積程度；S-腺苷蛋氨酸可以通過甲基化代謝途徑，恢復肝Na+、K+- ATP酶活性并增加其活性，增加細胞膜的流動性，加速膽汁的流動和排泄。

3 營養治療是PLC患者完成綜合治療的保障

營養不良是終末期肝病患者的并發癥之一，是影響終末期肝病患者生存率的獨立危險因素，應作為與腹水、肝性腦病等同樣重要的并發癥進行治療。很多腫瘤患者都存在營養不良，31%～87%腫瘤患者會出現體質量下降。營養不良和體質量下降可能演變成難治性惡液質，并且已有研究表明有20%以上的腫瘤患者死于惡液質。因此，營養治療對于PLC患者順利實施綜合治療具有十分重要的支持和輔助作用。對于PLC患者來說，營養治療的核心在于高效地補充能量、蛋白質和免疫物質等營養素。只有補足患者的營養差額，才能真正發揮維護胃腸道結構和功能、免疫調控、降低炎癥反應、減輕氧化應激、改善生存率等治療作用。營養治療總原則為高能量、高蛋白、優質脂肪、適當碳水化合物。高能量增加能量的攝入，減少體質量的喪失；高蛋白促進細胞和組織修復；優質脂肪富含多不飽和脂肪酸(EPA)，防止體質量減輕、增強體質，進而提高生活質量。適當的碳水化合物可以提供能量和纖維素。PLC患者存在機體能耗增加的現象，但是其能量代謝途徑卻與常人不同。在正常情況下，人體主要依賴葡萄糖的有氧氧化為組織細胞供能，但是在PLC患者體內，腫瘤細胞會利用葡萄糖進行無氧糖酵解。腫瘤細胞的低效但快速的產能方式在單位時間內產生的能量是正常細胞的20～30倍。無氧糖酵解的過程會給腫瘤細胞增殖提供酸性環境和合成細胞需要的底物，因此限制糖的供給在一定程度上就可以減少腫瘤細胞的無氧糖酵解，減少腫瘤細胞生長和侵襲的機會。因此，歐洲腸內腸外營養指南指出，給予腫瘤患者腸外營養時，可適當降低糖供能的比例，而提高脂肪供能的比例，兩者比例可從正常人的糖：脂肪2：1變為1：1，即高脂低糖配方，但腸內營養卻不需要任何特定的配方。對于穩定期PLC患者，建議能量攝入為30～35 kcal.kg-1d-1，或1.3倍靜息能量消耗，蛋白質攝入為1.2～1.5 g.kg-1d-1，以滿足代謝的需求，可優先考慮選擇植物蛋白。對于進展期PLC患者，應酌情調整。

因此，在PLC的綜合治療過程中，基礎肝病的治療、肝功能的維護和營養治療對于降低抗腫瘤治療相關的不良反應發生率、提高治療應答率、提高患者生存率及提高活動能力和生活質量都有著重要的意義。在PLC患者治療的全程管理中，在重視抗腫瘤治療的同時，維護生活質量的內科治療同樣不能被忽視。