慢性肝炎肝硬化和肝衰竭患者吲哚菁綠清除試驗的變化及其臨床意義*

魏榮榮，李愛玲，李 紅，張繚云

肝臟是個沉默的器官，代償能力巨大。肝臟疾病往往起病隱匿，進展緩慢，有臨床癥狀時肝功能已受損嚴重，甚至可能已進入失代償期肝硬化，而終末期肝病患者易并發多種并發癥，導致生活質量下降或死亡[1，2]。及時準確的肝功能評估對于肝病患者治療方案的選擇、及時有效治療從而改善預后十分重要。臨床常用的肝功能生化檢查簡單易行，檢測血清肝臟合成或分泌的物質含量或酶活性，主要從功能受損角度來評估，反映肝臟的病變程度以及功能障礙情況，往往不能準確反映肝臟的儲備功能。吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗通過檢測肝臟對ICG的代謝、生物轉化和排泄清除能力，量化評估剩余功能性肝細胞量的多少，可實時、動態地評估患者的肝臟儲備功能，從功能有效角度來評估肝臟正常生理功能，來評估當前的肝功能狀態。本研究以我院收治的87例各種肝病患者為研究對象，進一步探討了ICG清除試驗的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年11月～2019年8月山西醫科大學第一醫院感染病科住院治療的各種肝病患者87例，其中慢性乙型肝炎8例和慢性丙型肝炎1例；乙型肝炎肝硬化33例，酒精性肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化6例，原發性膽汁性肝硬化6例，藥物性肝損傷肝硬化2例，隱源性肝硬化12例；慢性乙型肝炎肝衰竭4例，慢性丙型肝炎肝衰竭1例，酒精性肝病肝衰竭4例。根據Child-Turcotte-Pugh(CTP)標準對肝硬化患者進行評分，分為A、B、C級。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、《丙型肝炎防治指南2015年更新版》[4]的標準或肝硬化的診斷符合《內科學(第八版)》的標準[5]，慢性肝衰竭診斷標準符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》的標準[6]。排除合并惡性腫瘤、膽石癥、膽道狹窄等膽道疾病或有ICG清除試驗檢查禁忌證者。

1.2 觀察指標及檢測方法 ICG清除試驗：術前禁食6～8 h，禁飲4 h。測量身高和體質量。使用DDG-3300K分析儀(日本光電工業株式會社)，取ICG(遼寧丹東醫創藥業有限公司)0.5 mg.kg-1加入注射用水，配制ICG溶液(5 mg/ml)。患者取平臥位，將分析儀的鼻感光探頭夾在患者鼻翼部，穿刺肘正中靜脈，將配制好的ICG溶液在5～10 s內經肘正中靜脈均勻注入。應用DDG數據分析軟件自動行數據處理，得出ICG15分鐘滯留率(ICG retention at 15 minutes，ICG-R15)、ICG血漿清除率(ICG plasma clearance rate, K值)和有效肝臟血流量(effective hepatic blood flow，EHBF)值；使用日立7180型全自動生化分析儀測定血生化指標，使用CS-2000i型全自動血凝分析儀檢測凝血功能指標。

2 結果

慢性肝炎組、肝硬化組和慢性肝衰竭組間ICG清除試驗指標的比較發現，慢性肝炎、肝硬化和慢性肝衰竭患者ICG-R15、K值和EHBF差異有統計學意義(F=40.767、F=42.558、F=25.822，P<0.05)；不同CTP分級的肝硬化患者ICG-R15、K值和EHBF與慢性肝衰竭組比，差異均無統計學意義(P>0.05)；其余各組間ICG-R15、K值和EHBF比較，差異均有統計學意義(P<0.05，表1)，提示從CTP A級開始，肝臟的儲備功能就已經下降，至CTP C級和慢性肝衰竭患者，肝臟儲備功能顯著下降。

表1 各組ICG-R15、K值和的比較

3 討論

肝臟疾病的隱匿和肝臟巨大的代償能力往往掩蓋疾病的進展。有人推測僅存活1/4的肝細胞也可以完成肝臟的功能[7]，表現為肝生化指標正常，而此時若進行手術或化療治療等，就可能因為超負荷工作招致肝功能失代償。所以，早期、準確地評估肝病患者病情、判斷肝損傷程度，繼而采取個體化治療，對改善患者預后，提高患者的生活質量是至關重要的。隨著患者病情的逐漸進展，肝細胞損傷、變性、壞死，肝細胞再生、細胞外基質生成增多，進而假小葉形成，造成肝臟循環血流量不足以及有效肝實質細胞數量減少或功能不全，肝臟的代償潛能降低，導致肝臟儲備功能下降[8]。因此，選擇能準確反映肝臟儲備功能的方法顯得尤為重要。

目前，肝臟功能的評估主要包括血清酶學、膽紅素、白蛋白、凝血因子等常規生化靜態檢驗及在此基礎上建立的綜合評分模型和ICG清除試驗等動態檢驗方法。肝臟生化指標只能反映某段時間內肝臟的功能，不能真實地對肝功能做出動態、全面的評估。在臨床實踐中常用的肝功能綜合評分模型也有其局限性[9]，如CTP評分采用肝性腦病、腹水等易受主觀因素影響和難以標準化的指標，且可能評分相同，而患者病情并非完全一致[10]，例如血清總膽紅素>51μmol/L即評為3分，但不同程度黃疸患者的預后截然不同。同級患者肝臟儲備功能差異較大，即存在所謂的“地板”和“天花板”效應[11]，特別是對重癥患者的區分存在困難。MELD評分受患者疾病狀態的影響，在某些情況下并不能全面反映肝臟的實際損傷程度，如患者合并基礎腎臟疾病、應用利尿藥物、感染等，且未包括任何臨床癥狀的判斷及肝硬化門靜脈高壓癥的致命并發癥等因素。ICG清除試驗等動態檢驗方法可定量評估患者肝臟儲備功能，但其中的很多方法，如利多卡因代謝試驗、半乳糖耐量試驗、氨基比林清除試驗等，由于臨床上尚無統一的評判標準，且因為費用、檢驗設備、安全性等問題，臨床應用并不廣泛。

ICG是一種墨綠色水溶性紅外感光染料，是美國食品藥品監督管理局唯一批準的可應用于人體的菁類染料劑，安全無毒，靜脈注入人體后迅速與清蛋白和α1-脂蛋白結合，隨血液經過肝臟時被肝細胞全部選擇性攝取，再以原形經膽汁排至腸道，隨糞便排出體外，不參與體內化學反應，無腸肝循環、淋巴逆流，也不經腎等其他肝外臟器排泄[12，13]。ICG被肝細胞攝取的量與有功能的肝實質細胞和肝臟血流量有關。當肝實質細胞功能降低、數量減少或肝臟血流量不足時，肝細胞攝取ICG的能力下降，ICG在血液中的清除速度減緩。因此，通過監測ICG的代謝速度即可量化評估肝臟的儲備功能[14]。ICG清除試驗操作簡單、創傷小、快速、可重復，目前廣泛應用于終末期肝病患者的預后和對治療療效的評估及外科手術、介入治療和肝移植等領域的術前評估[15-18]。在實際臨床工作中，ICG清除試驗對早期肝病患者肝儲備功能的評估和具體量化標準研究還較少。

本研究提示，當患者CTP分級為A級時，ICG-R15水平已表現出異常，即ICG-R15>10%，提示早期肝硬化時患者的肝臟儲備功能已有所下降，有功能的實質肝細胞數量已有損傷性減少，只是肝臟代償功能強大，尚未出現明顯的臨床癥狀或肝生化指標的異常。因此，CTP分級有一定的滯后性。且肝硬化CTP分級A級組ICG-R15顯著高于慢性肝炎組，K值和EHBF則較低，差異均有統計學差異。有研究也有類似的結論，這些結果提示在臨床實際工作中，ICG清除試驗可作為診斷早期肝硬化的一個輔助指標[19]。

在不同肝功能分級的肝硬化A級、B級和C級三個亞組，隨著CTP分級的遞增，ICG-R15水平逐漸升高，K值和EHBF水平逐漸降低，各組間比較差異有統計學意義，分析這種現象可能與患者病情進展，肝臟損傷程度逐漸加重，肝臟微循環、構發生改變、側支循環形成，肝臟的有效血流量減少，對ICG的清除能力逐漸下降，肝臟儲備功能降低有關。CTP分級C級組與慢性肝衰竭組之間ICG-R15、K值和EHBF水平差異無顯著性，說明這兩種疾病患者肝臟儲備功能減低程度基本相近，預后均較差。臨床上，應監測患者病情變化，盡早干預，阻止疾病進展。

復習本組患者病史，我們發現CTP分級為A級的患者中有3例患者(16%)既往曾出現過腹水、消化道出血等失代償期肝硬化門靜脈高壓并發癥的表現。有文獻表明[20，21]，失代償期肝硬化患者通過控制病因或綜合治療，肝功能可好轉并逐漸穩定，在較長時間內不發生肝硬化失代償事件，即存在“肝硬化再代償”現象，提示失代償期肝硬化患者是可能存在“可逆點”的。但目前“肝硬化再代償”尚缺乏明確定義或統一的診斷標準，而ICG清除試驗能否作為“肝硬化再代償”的評價指標，有待更多的研究證實。

總之，本研究提示ICG清除試驗用于動態評估肝臟的儲備功能，或可彌補肝生化檢測的不足。ICG清除試驗對于“肝硬化再代償”的評估價值，在臨床上尚需進一步研究。