阿托伐他汀聯合硫普羅寧治療非酒精性脂肪性肝病患者療效初步研究

魏秀琴，閆曉霞 ，石國榮，趙宏偉，李基壽

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以肝實質細胞脂肪變性和肝炎為主要臨床和病理學特征的綜合征，可發展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌等，是肝臟疾病死亡的重要誘因[1,2]。目前，臨床多以運動、減重和護肝藥物治療NAFLD患者，以有效改善肝功能。硫普羅寧為新型甘氨酸衍生物，可發揮較好的肝臟解毒作用，保護肝細胞，但其療效存在個體差異[3]。阿托伐他汀則可抑制肝星狀細胞增殖，其降脂效果顯著，能有效延緩肝纖維化的病理學進展[4]。本研究應用阿托伐他汀聯合硫普羅寧治療NAFLD患者，觀察了療效及其血清核轉錄因子κB(nuclear transcription factorκB，NF-κB)、轉化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和血脂代謝的變化，為臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年12月～2019年9月我院收治的NAFLD患者104例，男59例，女45例；年齡31～60歲，平均年齡為(43.94.3)歲；體質指數(body mass index，BMI)為23.1～28.7 kg/m2，平均為(25.4±1.1)kg/m2；病程1～8年，平均病程為(4.5±1.2)年。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]的診斷標準，因出現脅痛、腹脹、納差等癥狀入院就診，有肝細胞彌漫性脂肪變的影像學檢查依據，無過量飲酒(飲酒折算乙醇量：女性<70 g/周，男性<140 g/周或無飲酒史)。排除標準：①伴藥物性肝損傷、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎；②伴惡性腫瘤或膽道梗阻等占位性病變、嚴重感染、血液性疾病等消耗性疾病；③心、腦、腎等重要器官功能障礙或合并遺傳性疾病者；④近期使用過免疫抑制劑、抗生素等藥物治療者；⑤嚴重過敏史或對阿托伐他汀或硫普羅寧過敏者；⑥植入起搏器者；⑦精神病及認知障礙者；⑧孕產婦。采用隨機數字表法將患者分為觀察組52例和對照組52例，兩組性別、年齡、BMI、病程和病情等基線資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核同意，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者合理的規劃飲食，以低脂飲食為主，戒煙酒，參加體育鍛煉，控制體質量，保持規律的作息時間。在對照組，給予硫普羅寧腸溶片【上海凱寶新誼(新鄉)藥業有限公司，國藥準字H41020799】0.2口服，3次/d；觀察組在對照組治療的基礎上予以阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20093819)20 mg口服，1次/d。兩組均連續治療8 w。

1.3 檢測指標 使用全自動生化儀(AU5800，美國貝克曼庫爾特有限公司)及其配套試劑測定血生化指標，應用公式計算穩態模型胰島素抵抗(homeostasis model insulin resistance，HOMA-IR)指數，即HOMA-IR=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5；采用ELISA法檢測血清NF-κB、TGF-β和脂聯素水平(上海恪敏生物科技有限公司)；采用放射免疫法檢測血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors，IGF-1)水平。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療結束時，兩組血生化指標變化的比較見表1。

2.2 兩組血脂指標比較 在治療后，觀察組血清TG、TC和LDL-C水平顯著低于，而HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子和IR相關指標比較 治療后，觀察組血清NF-κB、TGF-β和HOMA-IR水平顯著低于，而血清IGF-1和脂聯素水平顯著高于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應發生率比較 在治療期間，兩組不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05，表4)。

表1 兩組肝功能指標比較

表2 兩組血脂指標水平比較

表3 兩組血清炎癥因子和IR相關指標比較

表4 兩組不良反應發生率[n(%)]比較

3 討論

隨著國人飲食結構的變化，NAFLD發病率逐年升高。據報道，其發病率高達17%～33%，加之NAFLD的病因復雜，導致其治療較為困難[6]。國內外學者[7-10]認為NAFLD發病的中心環節為IR和脂質代謝紊亂等所致的肝細胞內脂質過度蓄積，激活系統性炎癥和氧化應激反應，后者成為NAFLD發生、發展的“二次打擊”。因此，NAFLD患者的治療應以控制IR、調脂、抗炎、改善肝功能等為主。硫普羅寧具有保肝降酶作用[11,12]。對于NAFLD患者，應用阿托伐他汀則可調脂、抗炎，防止脂質在肝細胞內沉積而減少肝細胞損傷。

NAFLD患者肝細胞線粒體內脂肪酸氧化利用率降低，出現大量脂肪酸蓄積，不僅可導致血脂代謝紊亂，亦可被氧化而產生活性氧，破壞機體的氧化-抗氧化系統，進而對肝細胞生物膜造成損傷，影響肝功能[13]。硫普羅寧結構中有游離巰基可活化超氧化物歧化酶，亦可降低肝細胞線粒體中腺嘌呤核苷三磷酸酶活性，從而有效清除自由基，改善肝細胞的結構和功能，提高肝細胞的自身修復和再生能力，還可抑制TG在體內積聚。羥甲戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑阿托伐他汀可抑制肝臟內 HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成，有效降低血膽固醇脂蛋白水平，從而發揮降脂作用[14,15]。阿托伐他汀為他汀類藥物中降脂作用最強的一種，可降低游離脂肪酸水平，有效減少脂肪在肝細胞內的沉積，從而對肝臟發揮保護作用[16]。本研究在治療后，觀察組血清肝功能指標、TG、TC、LDL-C水平低于對照組，而HDL-C水平高于對照組，可能與硫普羅寧和阿托伐他汀聯合使用可更好地改善肝功能和血脂代謝紊亂。

炎癥反應加重和IR相關指標異常均與NAFLD 的發生、發展密切相關。體內內毒素可激活單核細胞而導致NF-κB和TGF-β等炎癥因子大量釋放。NAFLD患者肝臟多種酶的生物學活性下降，使得肝細胞糖脂代謝減慢而出現IR，進而出現血清IGF-1和脂聯素水平下降[17,18]。本研究結果顯示，在治療后觀察組患者血清NF-κB、TGF-β和HOMA-IR水平均低于對照組，而血清IGF-1和脂聯素水平顯著高于對照組。因阿托伐他汀不僅降脂效果顯著，亦可通過激活過氧化物增殖活化劑受體 γ 基因的表達，有效抑制單核細胞過氧化物酶表達，同時抑制相關抑制組織因子表達，降低巨噬細胞數量，抑制內皮細胞分泌，進而減少促炎因子和炎癥遞質釋放，有效減輕患者炎癥反應，降低血清NF-κB和TGF-β水平[19]。此外，阿托伐他汀還可影響與IR相關的甲羥戊酸通路，減少肝細胞脂肪變性，控制肝纖維化發展，進而減輕IR，升高血清IGF-1和脂聯素水平[20,21]。本研究還發現，治療期間，兩組不良反應發生率比較無統計學差異，提示加用阿托伐他汀不會增加不良反應，安全性高。

綜上所述，阿托伐他汀聯合硫普羅寧治療可降低NAFLD 患者血清NF-κB和TGF-β水平，有效減輕機體炎癥反應并改善IR、肝功能和血脂代謝紊亂，值得臨床進一步研究。