Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物的合成研究

＊潘繼剛 王斌 李敏 黃月君

（1.山西大學化學化工學院 山西 030006 2.山西藥科職業學院 山西 030031）

卟吩是由四個吡咯亞基的α碳原子通過次甲基橋互聯而成的含氮大環化合物[1]，卟吩外環被其他取代基取代后形成的衍生物稱之為卟啉，卟啉類化合物廣泛存在于自然界和生命體中，如葉綠素、血紅蛋白、細胞色素等。卟啉環中的18個P電子可以通過共軛效應形成大的π離域體系，使得卟啉具有芳香性，可以與金屬離子形成絡合物。卟啉和金屬卟啉化合物這種獨特的化學結構及光譜學性質越來越引起研究者的興趣，廣泛地應用于分析化學[2]、藥物化學[3]、材料化學[4]以及催化[5]等領域。

Meso-四（4-羥基苯基）卟啉作為卟啉家族的一員，其結構中存在的羥基既可以改變卟啉的溶解性能，增加了水溶性，同時又可以通過反應形成具有其他特殊性能的Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物。目前，國內外文獻報道的這類化合物的合成方法很多，但主要合成方法為Adler方法[6]，這種方法存在著合成產率相對較低、雜質較多，純化難度比較大等問題。

為了解決這一類卟啉化合物的合成及純化問題，本工作以對羥基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對乙酰氧基苯甲醛和對苯甲酰氧基苯甲醛和吡咯為原料，在苯甲醚-硝基苯混合溶劑中，用二氯乙酸或者間硝基苯甲酸進行酸催化來合成卟啉化合物，優化了相應的Meso-四（4-羥基苯基）卟啉、Meso-四（4-甲氧基苯基）卟啉、Meso-四（4-乙酰氧基苯基）卟啉和Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉等四種卟啉化合物的合成條件，并通過索氏提取器來純化相應的四個卟啉化合物，建立這些卟啉化合物的純化方法。

圖1 Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物的合成路線

1.實驗部分

(1)主要儀器與試劑

紫外-可見吸收光譜儀（UV-2600，日本Shimadzu公司）；核磁共振譜儀（AVANCEⅢ-600MHz，德國Bruker optics公司）。

對羥基苯甲醛（分析純，天津大茂化學試劑廠）；二氯乙酸（分析純，國藥集團化學試劑廠）；對茴香醛（分析純，麥克林試劑公司）；4-乙酰氧基苯甲醛[7]、4-苯甲酰氧基苯甲醛[8]（由本實驗室自制）；柱層析硅膠100-200目(青島海洋化工有限公司)，其它試劑均為分析純。

(2)卟啉化合物的合成及純化

①Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物合成一般步驟

在100ml的四口燒瓶中加入25ml苯甲醚、5ml硝基苯和5mmol酸催化劑并加熱回流，將10mmol 4-羥基苯甲醛（或者4-O-取代羥基苯甲醛）和10mmol的新蒸吡咯溶于10ml的苯甲醚和5ml硝基苯混合溶劑中，通過滴液漏斗緩慢將其滴加到反應瓶中，大約30min滴完，繼續反應1-1.5h，完畢冷卻到室溫，加入約少量的乙醇靜置過夜，抽濾，得紫色固體。

②Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物純化的一般步驟

在1000mL的索氏提取器中，提取管底部放置一層玻璃棉，裝入5-8cm厚的硅膠，硅膠上面再鋪一層玻璃棉，然后放入尺寸合適的提取紙筒，在提取紙筒中放入0.5g的Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物。提取器的容器中加入100mL乙醇，400mL二氯甲烷，攪拌下，水浴加熱進行提取，待提取紙筒為無色或者淡紅色時，終止提取。將提取液濃縮、過濾，得紫色卟啉化合物固體。

四（4-羥基苯基）卟啉純化時使用甲醇:二氯甲烷體積比1:1的混合液提取純化。

2.結果與討論

(1)Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物合成條件的優化

文獻報道的卟啉類化合物大部分主要采用Adler法合成卟啉，該方法對常見的一些卟啉類化合物能夠給出理想的結果，而對一些卟啉化合物的合成來說，文獻報道產率較高的合成，按文獻的合成步驟往往難以復核，可能得到的產物中含有較多的雜質。

文獻[9-12]報道有關Meso-四（4-羥基苯基）卟啉都是采用Adler法，即在丙酸介質中，通過4-羥基苯甲醛與吡咯反應來合成的，合成條件非常接近，但報道的合成產率分別為：20%、48%、49%及56%，差別很大，采用這些文獻方法主要得到綠色的粗產品，經核磁共振儀器測定，純度不高；Aly[13]等人用丙酸、硝基苯和乙酸作混合溶劑合成四（4-羥基苯基）卟啉，收率高達56%，Tawfik[14]等人用N,N-二甲基甲酰胺作反應溶劑時，用對甲苯磺酸作為催化劑，四（4-羥基苯基）卟啉的收率更高，但實際合成過程中也是很難重復得到高收率的純凈的卟啉類化合物。

文獻[15]中介紹了在丙酸溶劑中Meso-四（4-甲氧基苯基）卟啉的合成，產率有23.6%；在丙酸介質中Meso-四（4-乙酰氧基苯基）卟啉合成產率為20%，Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉合成產率達57%[16]，但是其操作復雜需要通入氬氣做保護，不適合大量合成。為此本文優化了Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物的合成條件，以高沸點的苯甲醚-硝基苯混合溶劑為介質，采用二氯乙酸、間硝基苯甲酸為催化劑，通過4-O-取代苯甲醛與吡咯反應來合成相應的卟啉化合物（結果見表1）。并摸索了溶劑、催化劑對合成的影響。

表1 卟啉類化合物的合成產率及結構分析數據

①溶劑對反應的影響

在四苯基類卟啉化合物的合成過程中，溶劑選擇非常重要，在低沸點的有機溶劑，芳香醛與吡咯在酸催化下，往往無法得到相應的卟啉化合物。研究發現只有選擇沸點較高的溶劑如苯甲醚、硝基苯以及氯苯等溶劑，卟啉的合成產率相對較高。芳香醛與吡咯聚合的過程中，除了生成卟啉化合物外，還有少量的二氫卟吩等雜質，可以通過氧化反應降低此副產物的含量。因此，通過對多種溶劑作為反應介質的篩選，選擇高沸點的苯甲醚和具有氧化性的硝基苯混合溶劑作為卟啉化合物的介質。

表2為苯甲醚-硝基苯作為反應介質，4-羥基苯甲醛與吡咯在二氯乙酸催化下卟啉化合物的合成與Adler法的比較，可以看出苯甲醚-硝基苯混合溶劑作為反應介質的合成產率優于Adler法。

表2 溶劑對卟啉類化合物合成的影響（%）

②有機酸催化劑對反應的影響

幾種有機酸對甲氧基苯甲醛與吡咯在苯甲醚-硝基苯反應的影響（見表3），可以看出二氯乙酸及間硝基苯甲酸作為催化劑都有利于卟啉化合物的合成。

表3 有機酸催化劑對反應的影響

從實驗結果可以看出：選用苯甲醚-硝基苯混合溶劑作為反應介質，在二氯乙酸、間硝基苯甲酸催化下，這幾種Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉類化合物合成產率都優于Adler法。

③反應時間對合成產率的影響

在Meso-四(4-苯甲酰氧基苯基)卟啉合成過程中，由于酚羥基活性比較強，在較高的回流溫度下，長時間反應會引起一些副反應，生成較多的黑色膠狀物。從實驗結果可以看出：選用苯甲醚-硝基苯混合溶劑作為反應介質，在二氯乙酸催化下，反應時間在1.5-2h比較合適。

表4 反應時間對Meso-四(4-苯甲酰氧基苯基)卟啉合成產率的影響

(2)Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物的純化

卟啉類化合物合成過程中，存在大量的復雜的副產物，卟啉純化難度比較大，往往很難得到純度較高的卟啉類化合物，幾乎所有文獻對卟啉化合物的純化主要采用柱色譜分離進行純化[17]。

本工作利用索氏提取器對合成的卟啉化合物進行分離純化。①Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉純化時，選用甲醇-二氯甲烷作為索氏提取的提取劑，Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉易溶于甲醇，不溶于二氯甲烷，甲醇與二氯甲烷沸點差別不大，回流時可以形成共沸物，降低了甲醇對副產物的溶解度，借助于色譜柱的特點，通過少量的溶劑，通過吸附-洗脫的原理實現了對產物的純化。②當對Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物純化時，選擇二氯甲烷-乙醇混合溶劑作為索氏提取的提取劑，兩種溶劑對Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物溶解性和沸點差別都比較大，其中二氯甲烷對這些卟啉化合物的溶解性較好，且沸點低，有利于提取；而溶解性能較差的乙醇，沸點較高，在提取過程中可以用于分散沉淀；并借助于色譜柱的特點，將微量的聚合物和其他副產物通過硅膠吸附除去，這樣就可以通過少量的溶劑實現邊提取邊純化。③對一些溶解性很差的其它Meso-四（4-O-取代苯基)卟啉類化合物，例如：Meso-四（4-O-芐氧基苯基）卟啉，也可以通過這種方法來進行純化，但由于Meso-四（4-O-芐氧基苯基）卟啉在常見的氘代試劑中溶解度非常小，無法得到很好的核磁圖譜，目前還是難以判斷純化后產物的純度。

實際過程中遇到粗產品純度較差的情況時，可以適當增加一兩次索氏器提取純化次數。卟啉類化合物的這種合成及純化方法具有在制備上操作比較簡單、產率高和分離純化效果好的特點。

3.結論

本工作以高沸點的苯甲醚-硝基苯混合溶劑為介質，采用二氯乙酸、間硝基苯甲酸為催化劑，可以提高Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉類化合物的合成產率；利用索氏提取器進行分離純化，可以簡化這些卟啉化合物的純化過程。為四種Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物建立了一種合成產率較高、純化手段比較簡便、產品純度高，且適宜性較強的合成方法，合成總產率達23%-38%。