IMDRF組織《醫療器械安全和性能的基本原則》內容簡介及思考

孫嘉懌，吳琨，劉斌，張世慶

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

2018年，IMDRF組織（International Medical Device Regulators Forum，國際醫療器械監管者論壇）發布了《醫療器械安全和性能的基本原則》[1-2]（以下簡稱《基本原則》），此次修訂的《基本原則》涵蓋醫療器械設計、生產、質量管理體系等各個方面，描述了為確保醫療器械安全有效所應滿足的具體要求。

《基本原則》是國際公認的醫療器械安全有效最基本的，也是最重要的技術要求。簡單介紹了《基本原則》的主要內容，并對其中的變化部分進行了比較，結合《基本原則》在我國醫療器械技術審評中的使用現狀，梳理了存在的問題，分析其產生的原因，提出相關的建議，以期為相關人員提供參考。

1 《基本原則》內容簡介

1.1 主要內容

《基本原則》可分為三個層級：

第一層級是總則，強調了從事醫療器械行業的制造商所應具備的基本能力，即確定醫療器械安全和性能要求時應考慮全生命周期下的所有情況，醫療器械設計和生產不能脫離質量管理體系控制，同時制造商應當提供證明產品安全有效的證據；

第二層級是所有醫療器械適用的基本原則，明確了非體外診斷醫療器械和體外診斷醫療器械在設計、生產過程中應關注的相關風險，以及應滿足的性能要求；

第三層級則是對具有一定特點的醫療器械，如可吸收醫療器械、醫學影像醫療器械、植入式醫療器械、含藥物成分的組合產品等，按照非體外診斷醫療器械和IVD醫療器械兩大類別，分別補充了它們所應滿足的安全和性能基本原則。

1.2 主要變化

本次《基本原則》的修訂，在內容、結構和順序上均進行了調整（見表1）。覆蓋產品范圍由非體外診斷醫療器械擴大到所有醫療器械，重點突出應在“全生命周期”和“質量管理體系”兩個維度下考慮醫療器械安全和性能應滿足的要求。各條款按照類別屬性重新進行了歸類和細化，數量從原來的65條增加至78條，覆蓋更加全面，表述更加嚴謹，內容更加豐富，指向性更明確，詳細描述了制造商在醫療器械設計和生產過程需考慮的風險和產品性能研究應滿足的要求。

具體內容上，對于所有醫療器械適用的原則，補充了現代技術發展和社會環境可能導致的風險，如網絡安全水平及防止未經授權訪問風險；增加對已知風險有效防控的性能要求，如患者的安全性依賴于內部電源供電的醫療器械，應在電源容量告急時提供適當的提示或警告，采用電子手段（如網站）便捷訪問標識信息等；對于體外診斷醫療器械，除適用已有的原則之外，補充增加了化學、物理、生物學特性以及性能特性兩方面的要求。

2 《基本原則》在應用中存在的問題

《基本原則》在實際監管中的應用形式是《醫療器械安全有效基本要求清單》[3]（以下簡稱EP清單）。為避免出現重大疏漏，EP清單作為一種檢查方法，在指導制造商開展醫療器械安全有效性論證和質量管理體系建設，提升監管機構技術審評的科學性和統一審評尺度原則等方面，應起到重要的推動和促進作用。監管部門可通過EP清單從風險和受益兩方面審評產品與《基本原則》的符合性，側面評價醫療器械質量管理體系的完整性。制造商可利用EP清單檢查其是否科學、合理、準確、完整地證明了產品安全有效性，質量管理體系是否可確保產品符合《基本原則》。我國在2014年現行版本《醫療器械監督管理條例》出臺時，將EP清單引入醫療器械注冊申報資料中，經過多年實踐，確實起到了作用，但距離將其引入監管的預期目的和使用效果還有一定的差距。

表1 修訂前后的《基本原則》條款簡要對比Tab.1 A brief comparison of the provisions of EP before and after the amendment

2.1 質量管理體系建設的完整性沒有得到體現

EP清單中“為符合性提供的證據”要求對于包含在產品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置，對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。但從實際提交的EP清單內容來看，申請人更多提供的是指向注冊申報資料的信息，涉及質量管理體系文件的信息很少或者基本為零。

分析其中原因，這可能由于制造商普遍認為監管機構更多地關注注冊申報資料，為符合性提供的證據僅是關于產品安全有效性的論證，只有直接指向體系文件的條款才會體現出體系的相關內容。但實際上，產品的安全有效與全生命周期內實施的各項活動都有著緊密聯系，僅證明產品設計正確是不夠的，還需要設計開發過程的質量控制以及保證產品正確生產和后續的各項質量管理體系活動，因此《基本原則》中各項條款對應的證據還應包括相關質量管理體系文件，體現質量管理體系的完整性，從而為產品安全有效提供質量保障。

2.2 產品安全有效性證據質量提升不明顯

產品安全有效性證據是構成注冊申報資料的重要內容，即證明產品與《基本原則》符合性的技術性文件。制造商依照EP清單中各項要求準備產品安全有效性證據，在查缺補漏的同時，確保證據的充足性和完整性，從而提高注冊申報資料的質量，加快產品上市速度。

然而，在EP清單的指導下，遞交給監管機構證明與《基本原則》符合性的證據質量沒有得到普遍的顯著的改善，依然存在證據合理性、準確性、完整性及充分性等一個或多個方面的問題。究其原因，是部分制造商對《基本原則》的具體要求認識不到位，理解程度不夠，從而導致在證明產品安全有效性方面所開展的論證工作不足，未能有效提升產品安全有效性證據質量。

2.3 EP清單使用效能有待進一步提高

為建立《基本原則》和證據之間的相關性，EP清單除明確了《基本原則》中的各項要求外，還要求制造商明確對應的“證明符合性采用的方法”以及“為符合性提供客觀證據的文件”。將要求、方法和證據集合在一起，有助于審評人員快速了解產品。然而EP清單是對醫療器械安全有效的總體原則要求，在使用過程中具體到某一個產品，會存在指向性不明確的問題，從而導致方法和證據文件的指向范圍很大，針對性較差，例如方法填寫不全面、不準確，證據文件僅填寫為研究資料或者臨床評價資料，不能體現具體的證據，也不能體現產品質量體系建設情況。

不論是在技術審評過程中還是在注冊體系核查的現場審評工作中，由于EP清單所能提供的信息不足，審評人員僅通過EP清單無法對產品建立初步的認識，在審評人員已具備相關審評能力和審評經驗的前提下，是否提交EP清單，對判定產品是否安全有效沒有起到明顯作用，EP清單的使用效能沒有達到預期。

3 幾點思考

新版《基本原則》整體上對醫療器械的“安全”和“性能”兩個主旨把握得更加清晰，作為產品安全有效的底線，制造商在構建質量管理體系時應將《基本原則》作為技術依據，在《基本原則》的框架下開展產品安全有效的論證；監管機構也應根據《基本原則》研究產品應滿足的具體要求，為產品的風險受益判定做好充分準備，最終保證上市的醫療器械是可帶來受益的，同時所有已知的、可預期的風險以及任何不良副作用是最小化且可接受的。

3.1 關于醫療器械質量管理體系

IMDRF組織通過對《基本原則》的修訂，再次強調了醫療器械安全有效需依托完備的質量管理體系，突出了質量管理體系的重要性。應結合《醫療器械生產質量管理規范》對質量管理體系的基本要求，梳理《基本原則》與質量管理體系之間的關系，將《基本原則》內涵用于質量管理體系建設。可明確《基本原則》每項適用條款應執行的質量管理體系措施、質量管理體系文件，如所應開展的程序、保證其過程得到有效策劃、運行和控制所需的文件及記錄等。基于《基本原則》搭建質量管理體系，對保證產品安全有效、穩定產品質量、提升制造商整體質量管理水平都具有重要的作用。

以無菌金屬骨科植入物產品為例，對基于《基本原則》的具體要求形成的質量管理體系文件進行舉例，如表2所示。

3.2 關于產品風險受益

《基本原則》進一步表明醫療器械安全有效是產品風險和受益的平衡，但由于醫療器械設計和生產等全生命周期內每個環節的活動涉及諸多復雜因素，且都會直接或間接影響成品的風險和受益，為判定產品最終風險受益是否可接受帶來了一定難度。因此，結合產品特點，細化《基本原則》每項條款下存在的具體風險和應滿足的具體性能要求，從而確定相應產品設計和生產等每個環節所應進行的過程控制、性能評價和風險管理活動，化繁為簡，通過使用科學的風險受益判定方法，監管機構也可以更加快速地作出產品風險受益決策。

以PEEK椎間融合器為例，對椎間融合器應考慮的機械性能，以及該性能影響的產品風險進行舉例，見表3。

表2 金屬骨科植入物（無菌）質量管理文件要求Tab.2 Quality management file's request of metal orthopedic implant (sterile)

表3 PEEK椎間融合器風險管理Tab.3 Risk management of PEEK interbody fusion cage

3.3 關于《基本原則》的監管策略

《基本原則》是醫療器械質量管理體系建設、風險管理、性能評價的重要基礎和技術支撐。建議在《基本原則》的基礎上，形成以《基本原則》為核心的技術指導文件體系（見圖1），更有助于加深對醫療器械安全有效的理解、統一基本認識，充分發揮《基本原則》在醫療器械監管中的積極作用。具體如下：

第一層級是《基本原則》；

第二層級是按照醫療器械和體外診斷醫療器械兩大類別分別形成安全有效基本要求清單；

第三層級是根據不同類別產品的特點，對《基本原則》的適用要求進行細化，對所應建立的體系文件、風險管理以及性能評價提出具體要求，形成產品安全有效基本要求清單。

通過建立醫療器械技術指導文件體系（見圖1）實現對《基本原則》的解讀和細化，以指導制造商建立更完備的質量管理體系，更科學地開展風險管理活動，更合理充分地進行安全有效性論證，由此形成的EP清單，也更具有應用價值。

圖1 醫療器械技術指導文件體系Fig.1 Technical guidance document system of medical device

4 小結

《基本原則》是醫療器械安全和性能要求的高度總結，在質量管理體系建設、產品安全和性能研究、風險受益判定等方面都應當發揮重要作用。這不僅需要監管部門加強《基本原則》的應用，還要加強宣貫和解讀，采用多種方式統一業界對《基本原則》的認識，深化對《基本原則》的理解，考慮到不同種類產品的差異性較大，應當在《基本原則》的總體要求下，積極探索每一類產品對《基本原則》符合性的具體要求，將其融入技術指導文件體系中。同時，也需要業界提升使用《基本原則》的自覺性，將其融入產品研制生產過程，以期更好地發揮《基本原則》作用。