醫療器械生物學評價新進展

劉成虎，施燕平，侯麗，孫曉霞

山東省醫療器械產品質量檢驗中心；國家藥品監督管理局生物材料器械安全性評價重點實驗室；國家藥品監督管理局藥品包裝材料質量控制重點實驗室；山東省醫療器械生物學評價重點實驗室，濟南市，250101

0 引言

醫療器械和生物材料產業是一個快速發展的朝陽產業。2020年，全球醫療器械和生物材料產值預計分別可達四千億和八千億美元水平。生物學評價是確保醫療器械和材料人體使用安全性的重要基礎。目前，國際上已經形成了以ISO 10993系列標準為基礎的醫療器械生物學評價與試驗標準體系。但是，隨著產業高速發展，新材料、新工藝、新技術、新產品，如可吸收植入物、增材制造產品、納米材料產品、新型藥械組合產品、動物源產品等不斷涌現，導致一些傳統的針對惰性材料的生物相容性方法存在不適用的情況，新方法的開發和研究面臨巨大挑戰。

各國監管部門非常重視醫療器械生物學評價的發展。2016年，美國FDA發布 ISO 10993-1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗標準的使用指南》[1]。2018年，國家藥品監督管理局組織制訂了《醫療器械生物學評價指導原則 第一部分：總則》[2]。同年，ISO/TC194正式發布ISO 10993-1:2018《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》[3]。

作為ISO 10993系列標準中的綱領性文件，自2014年上一版標準立項修訂之日起就備受關注。新標準從術語和定義、評價基本原則、醫療器械分類、評價過程等方面進行了全面的修訂和更新，僅術語和定義就新增了21個，評價終點表中新增了4大類重點。新增非接觸器械和瞬時接觸醫療器械分類，新增風險管理過程中生物學評價實施指南附錄，考慮機械故障導致的生物學危害，強調通過化學表征和體外試驗來減少實驗動物數量和接觸程度等。這些變化勢必會給該標準的轉化采用和順利實施帶來巨大挑戰。因此，筆者主要針對ISO 10993-1:2018的關鍵修訂內容進行介紹，以幫助大家更好地理解和使用該標準。

1 標準關鍵修訂內容介紹

1.1 給出生物相容性定義

自1992 年第一版正式發布開始，ISO 10993-1中一直未給出生物相容性的定義。筆者認為主要是因為生物相容性本身就是一個動態的定義，隨著當前的認知水平不斷更新。ISO 10993-1:2018中正式給出了生物相容性定義，即某一醫療器械或材料在特定應用中具有適宜宿主反應的能力。這一定義的內涵豐富，主要強調了兩方面的內容：一方面是生物相容性離不開醫療器械或材料的特定使用條件。一種使用條件下具有良好生物相容性的醫療器械或材料在另一種使用條件下的結果可能大相徑庭，比如PTFE材料用作人工血管具有良好的血液相容性，但是如果用作其它組織植入物則容易引起組織反應。另一方面，就是適宜的宿主反應能力。某一醫療器械或材料的宿主反應不是控制得越低越好，不應離開該器械或材料的總體設計，應兼顧其使用性能和安全性。同時，過度的控制也會增加生產成本，從而間接剝奪部分患者的使用權利。此外，在新型生物材料中，如可吸收組織誘導性生物材料，適宜的宿主反應可以誘導植入物的降解和修復組織的重塑和再生，這也是生物相容性需要關注的重要因素之一。

1.2 提出醫療器械全生命周期生物學評價的理念

ISO 10993-1:2018中強調應在全生命周期內對某一醫療器械進行生物學評價。這一理念與醫療器械監管理念高度一致，打破了一直以來過分強調對上市前醫療器械進行生物學評價的一貫做法，將生物學評價延伸到了產品原材料篩選、設計開發、上市前、上市后監測的整個過程。新標準中明晰了生物學評價與風險管理之間的關系，將生物學評價視為風險管理過程范疇內的一組設計驗證活動，提出將依據YY/T 0316[4]的要求在風險管理過程中開展生物學評價，作為一個醫療器械總體評價和開發的一部分。因此，我們可以將生物學評價的結果作為新產品設計開發的輸入，這樣既可以加快產品更新迭代的進程，降低成本，又可以減少動物使用，符合動物福利的3R原則要求，進一步明確了在醫療器械全生命周期監管中，生物學評價對確保產品安全性的重要作用。

1.3 強調毒理學風險評估的重要性

眾所周知，生物學評價建立在材料表征的基礎之上，具體的流程是材料的理化表征，已有數據的評審輔以必要的生物相容性試驗，然后進行毒理學風險評定，最后完成全部評價。在這個過程中，毒理學風險評估占據了絕對重要的地位。新標準中一方面增加了眾多與生物學風險相關的毒理學術語，如可耐受攝入值（TI）、可耐受接觸量（TE）、允許限量（AL）值、毒理學關注閾值（TTC）等。正確使用這些毒理學閾值，對醫療器械或材料的可瀝濾物或可浸提物中靶物質進行毒理學風險評估，將會為豁免不必要的生物學試驗提供可靠的證據。另一方面，在生物學評價基本原則中，新標準強調對已有信息的評定，識別出潛在危害，分析數據缺口，包括是否有數據以及已有數據的充分性，例如原材料的生物相容性數據是否能代表醫療器械成品等，以最終確定生物學評價的程度和必要性。一般當可以獲得充分信息對該醫療器械或材料進行毒理學風險評定時，試驗通常是不必要的。這實際上也是對從事生物學評價人員的毒理學知識背景提出了更高的要求。

1.4 明確非標準化和非確認性試驗以及一些特殊醫療器械生物相容性試驗要求

ISO 10993-1:2018中強調，在特殊情況下，對于特定醫療器械或生物學終點的評定，如需要使用非標準化和非確認性試驗，宜提供相應的試驗設計原則和結果解釋的附加信息。這也是對傳統生物相容性試驗的一個突破，以前我們強調要用標準方法進行試驗，但是隨著眾多創新型醫療器械和材料的研發和使用，傳統生物學方法可能會存在不適用的情況，如可吸收產品可能會改變體外生物相容性試驗體系的pH值和滲透壓，產生由非產品毒性引起的假陽性結果，這種情況下可能需要采用非標準方法對試驗系統的pH值和滲透壓進行調節并論證。可以說，新版標準為針對新型醫療器械或材料使用非標準化和非確認性生物相容性試驗提供了理論依據。

對于一些特殊的醫療器械，ISO 10993-1:2018中也給出了明確的要求。例如：對于復用醫療器械，明確應在制造商確認的最大數量過程循環進行生物學安全性評價；對于與機體瞬時接觸醫療器械（如使用時間小于1 min的手術刀、皮下注射針、毛細管等），通常不需要生物相容性試驗，但是對于部分有涂層或潤滑劑的器械，需要關注涂層或潤滑劑的脫落，進行充分的生物相容性評定并考慮相應的累積使用時間；對于包含植入組件和輸送系統的醫療器械，明確應該將植入組件與輸送系統分開進行評定；對于僅與患者間接接觸的氣路器械組件，明確使用專用標準，如ISO 18562來進行相應類型的生物相容性評價[5]；對于納米材料按ISO/TR 10993-22 進行生物學評價[6]；對于一些在醫療過程中可能與使用者接觸的醫療器械，如電子設備、電極貼、導管手柄等，如果能證明這些類型的組件是使用具有相似接觸性質的其他通常使用的產品中的材料制備而成，則不需要進一步的生物學評價。對于這些醫療器械的生物學評價提出明確要求，其實充分體現了在風險管理過程中進行評價與試驗的理念，強調按照風險的高低進行科學、精準評價和控制，以減少不必要的試驗。

1.5 增加對醫療器械包裝材料生物學評價的考慮

ISO 10993-1:2018中首次明確提出對醫療器械包裝材料進行生物學評價的考慮。究其原因，與藥品包裝材料相似，醫療器械包裝材料中的可瀝濾物，如染料、標簽膠也會遷移至醫療器械，然后接觸使用者。以前大家沒有十分關注包裝材料的生物相容性，主要是因為以前醫療器械一般以惰性材料為主，基本上可以忽略包裝材料中的可瀝濾物向器械的遷移和吸附，所以更多的只是關注包裝材料的性能水平。但是，隨著新型醫療器械，如可吸收植入物、液體醫療器械、動物源醫療器械的研發和使用，包裝材料中可瀝濾物進入產品中的可能性大大增加。因此，需要考慮針對包裝材料自身的生物學評價，以及在整個貨架壽命期內，包裝材料、運輸、老化是否會影響醫療器械生物相容性。

1.6 優化生物學風險評定終點表的內容

相比于前一版，ISO 10993-1:2018在生物學風險評定終點表中用更加科學的“E”需要評價的終點來代替“X”必要信息，并大幅增加了E的考慮適用范圍，比如對于材料介導的熱原、慢性毒性、致癌性、生物降解性等，同時對于亞急和亞慢性全身毒性需要同時考慮并進行相應終點的選擇（見ISO 10993-1:2018中表A.1），這就要求我們采用更加科學、合理的評價方式來選擇試驗終點，否則將會導致大量不必要的重復試驗或者評價不充分。為此新標準中已明確指出不能強制要求已經進行過評價的產品再按新標準重新進行試驗。但是，應該按新標準的要求來提供豁免進一步試驗的論證。特別是當評價終點選擇與舊版本不一致時，應注重使用臨床安全使用史來說明不進行試驗的理由。值得一提的是，表格第一欄中是所有醫療器械材料的必選項“物理和/或化學信息”，而不是“材料表征”，即收集醫療器械材料的物理和/或化學信息，而不是直接進行化學表征試驗，強調收集已有信息為第一步，在已有數據不充分的情況下再按照標準進行下一步的表征，這一點很關鍵，否則也可能會導致過度試驗的情況。

對于一些長期全身毒性試驗，如慢性毒性、致癌性研究，國際上不同國家和地區在選擇要求上存在著差異。新標準中明確要求，當接觸的性質和程度可以確認患者接觸物質的水平非常低，已有充分數據表明接觸水平小于相關毒理學閾值，正確開展風險評定可為不進行長期試驗提供論證，同時給出了有助于不進行長期試驗的論證因素。在具體判定是否需要開展長期全身毒性試驗時，一方面要結合材料本身的特性和短期篩選試驗的結果，另一方面是評估已有信息和數據的支持程度，然后再做出綜合的判定。

1.7 強化對醫療器械等同性評價的要求

新版標準之所以被業界期待，重要的原因是它更加強調風險管理中進行評價與試驗的理念。事實也是這樣，評價的理念貫穿了整個標準，無論是生物學評價的原則，還是試驗終點的選擇，都充分體現出評價的理念。等同性的概念非常重要，科學地得出等同性結論將可以減免不必要的試驗，節省大量的人力、經費和時間成本。新標準在評價流程圖的起始點修改為獲得物理/化學信息并考慮材料表征，強調器械材料的理化特性在生物學評價中的重要作用，并對等同性判斷步驟的描述進行了修改，做這樣的調整后，生物學評價中等同性判定程序變得更加嚴謹，在比以前增加了豁免試驗機會的同時，也進一步強調了按程序進行生物學評價的重要性，見ISO 10993-1:2018中圖1。

新標準中指出，如果表征結果表明某一醫療器械或材料與已經過評定具有明確安全性的醫療器械或材料具有生物學等同性，主要考慮配方和加工工藝、接觸性質是相同的，相關生物相容性終點分析的臨床信息是可獲得的，則可能不需要進行試驗。按照標準的要求，等同并不是相同，而是生物學等同性，也就是所選用的材料和生產過程引入物質的毒理學或生物學安全性不低于同類臨床可接受材料的生物學安全性。

2 生物學評價面臨的挑戰與機遇

2.1 實施生物學評價新內容帶來的挑戰

經過幾十年的發展，生物學評價已經從最初單純的試驗轉變為專業和復雜的研究工作，從簡單的產品檢測延伸為產品設計開發的輸入，從上市前的安全性評價轉變為全生命周期的評價。雖然在風險管理中進行生物學評價和試驗的理念已經被廣泛接受，但在具體的操作過程中以試驗代替評價的現象還廣泛存在，主要原因在于：一是出于供應商保密等因素，企業通常不易獲得材料的詳細信息；二是材料理化表征本身技術復雜，成本高，并且不同實驗室間的表征數據的一致性值得關注；三是我國生物學評價基礎數據庫缺乏，針對新材料生物學評價試驗方法的開發能力有待提升；四是我們尚缺乏足夠的已有數據和對文獻進行評審和分析的能力以及毒理學風險評定要求較高，現有人員水平有限，毒理學報告認可度不高等。受到這些因素的制約，往往通過評價的各項成本遠高于試驗成本，影響了企業開展評價的主觀能動性。這需要各相關方協同努力才能解決，企業需要提高產品研發能力和認知水平，監管部門需要提高監管水平和能力，研究機構需要針對關鍵技術進行研發攻關，為監管部門提供強有力的技術支撐，同時要實現基礎數據共享，連接各相關方的信息“孤島”，最終形成全鏈條的風險識別與控制模式。

2.2 監管科學框架下的生物學評價的機遇

隨著監管科學的興起，如何在監管科學框架下進行生物學評價與試驗研究，是全球各國監管部門和檢測機構需要慎重考慮的問題。作為產品臨床前安全評價必不可少的一環，生物學評價也是各國監管科學發展優先考慮的方向之一。2017年，美國FDA已將醫療器械生物相容性和生物風險評估的現代化列入年度監管科學優先項目之一。2019年4月，我國正式啟動了中國藥品監管科學行動計劃，著力構建中國特色的醫療器械監管科學體系，并在首批新材料監管科學重點項目涉及生物學評價內容。這些重點項目的實施，必將會調動各相關方的資源和積極性，從根本上推動我國醫療器械生物學評價水平的提升?？梢灶A見，將來審評、檢驗檢測、高校等部門將可以早期介入，幫助企業進行原材料篩選、產品研發、效果驗證，進而幫助企業實現產品風險要素的精準定位與精準控制。各相關方可以共享生物學評價大數據，這樣既可以加快企業進行產品研發、注冊申報的進程，又可以幫助監管部門對醫療器械進行全生命周期全鏈條的安全監管。因此，充分利用監管科學的學科平臺優勢和我國醫療器械產業高速發展的助推力優勢，建立具有中國特色的政、產、學、研、用一體化的生物學風險評價體系，使我國醫療器械生物學評價相關監管工作更加具有科學化、法治化、國際化和現代化特色，將是生物學評價發展面臨的重大機遇。

3 展望

新版ISO 10993-1:2018無論在理念上，還是在內容及要求上都上升到了一個更高的層次，標準的發布短期內必將對各相關方產生較大的影響，它預示著生物學風險評價真正從理論發展到實踐的階段。這更要求我們充分領悟標準內涵，指導進行科學合理的生物學評價，否則將會造成更多不必要的浪費，進而影響產業的快速發展。相信隨著我國對新標準的轉化和推廣應用，特別是在監管科學框架內生物學評價體系的建立，將來我們對生物學評價的要求一定會更加科學和合理。