負壓護創產品的設計與評價要點

任英

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

從20世紀90年代開始，負壓傷口治療技術（negative pressure wound therapy,NPWT）逐漸被認可和接受，成為傷口護理領域的重要方法。NPWT技術被用于糖尿病足潰瘍、壓瘡、下肢靜脈潰瘍、燒傷等急慢性、復雜性創傷治療領域。需要說明的是，文獻經常提及的真空輔助閉合技術（vacuum assisted closure,VAC）和負壓封閉引流技術（vacuum sealing drainage,VSD）沒有明確的區分，還以負壓傷口治療技術作為專業學術用語[1]。

NPWT裝置多以套裝形式提供，主要包括專用負壓源、填充敷料、封閉貼膜以及連接管路、儲液裝置等配件。負壓源提供持續或間斷負壓吸引。填充敷料一般為醫用紗布或泡沫敷料，起到填充和覆蓋傷口的作用，具有良好彈性或可塑型以適應不同形狀的傷口。封閉貼膜也是不可替代的關鍵組件，具有透明、良好的密閉性和低致敏性等特點。連接管路和儲液罐等配件起到引流和收集滲液的作用。

NPWT的主要臨床優勢是負壓均勻作用于整個傷口。對傷口愈合和周圍組織的具體作用機制包括施加在填充敷料上的負壓輔助縮小傷口外延，提供良好的潤濕環境促進肉芽組織生成，持續提供有效負壓便于移除細小的組織碎片，有效降低傷口愈合損傷蛋白酶濃度，移除傷口滲出物，促進血液循環減輕感染等[2-3]。

1 負壓護創產品的設計與評價要點

基于我國目前醫療器械上市的法規要求，NPWT裝置產品的真空負壓源按照二類醫療器械管理，負壓引流海綿、封閉膜、引流導管等其他組件被劃分為二類或三類醫療器械。上市前需要根據產品的適用范圍，開展理化性質、生物相容性、穩定性、包裝性能等眾多驗證和確認，才能評估其安全性和有效性[4-5]。將理化性能要求、生物學評價要點、適用范圍確定以及說明書中風險警示信息幾項內容作為負壓護創產品的考慮要點，為該類醫療器械的設計與評價提供參考。

1.1 理化性能要求

應明確產品的結構組成及工作原理，除文字描述外，還應提供所有組件的詳細原理圖、裝配圖和結構示意圖，以便幫助理解產品的整體性能。

真空負壓源對于傷口治療的成敗起到非常重要的作用，負壓源提供持續穩定的負壓，不僅需要精確控制負壓的大小，還需精準控制負壓的啟動和停止時間。臨床上NPWT一般采用的負壓值在-150～-50 mmHg左右，負壓過低起不到作用，負壓過高則可能導致創面壓迫過大，甚至出血死亡等不良事件。另外，由于傷口的位置、嚴重程度不同，臨床上也采用間歇負壓模式予以治療，即負壓周期性啟動和停止。因此應明確并驗證負壓泵提供的壓力范圍，該負壓值可以是用戶自定義的，也可以是裝置預設的。當產品具有間歇模式、高負壓值等性能時，還應證明產品在整個可用范圍內準確產生并保持壓力的性能。應提供數據支持設備在使用條件下準確產生和保持壓力的能力。建議考慮真空負壓源與填充敷料、管路、儲液裝置的適配性，可適當延長負壓持續時間，測試模擬或真實傷口滲出液存在時的壓力值以及其他操作參數。當使用傷口滲出液進行測試時，應考慮其粘度和流速。在臨床需求的推動下，便攜、低噪聲、報警（例如發生漏氣、堵塞時自動報警）、定時等功能的負壓源產品越來越多，具體性能也應得到有效驗證。

負壓護創產品的填充敷料主要分為醫用紗布和泡沫敷料兩大類，兩者在臨床效果上的作用尚無確切的對照數據。一般認為泡沫敷料容易導致肉芽組織長入泡沫微孔，移除敷料時造成患者疼痛和損傷新生肉芽組織。醫用紗布的彈性不如泡沫敷料，壓力傳導不均，容易導致堵塞。

醫用紗布一般由紗線在經緯兩個方向編織而成，編織密度應適中，紗布應具有一定的強度。為了使紗布具有良好的吸水性，紗線由棉花經過脫脂、漂白、物理編制等加工過程制成。一般通過下沉時間和白度評價產品是否完全脫脂和漂白，通過熒光物、表面活性物質、醚中/水中可溶物、酸堿度等評價添加物是否得到有效控制。

泡沫敷料主要分為聚氨酯泡沫和聚乙烯醇兩種。相對而言，聚氨酯泡沫的疏水性較強，結構較疏松且內部孔徑大，聚乙烯醇泡沫的親水性較強，結構較致密且內部孔徑小。因此，聚氨酯泡沫更易導致肉芽組織長入，聚乙烯醇泡沫更易導致堵塞。聚氨酯和聚乙烯醇泡沫均為人工合成并發泡的產品，主要考慮酸堿度、化學添加物的限量（包括單體、催化劑、添加劑等）、重金屬含限量等。由于泡沫結構的吸附特性，當采用環氧乙烷滅菌時應重點關注相關殘留物的解析該過程和殘留物限量。泡沫敷料還應具有合適的形狀、尺寸、密度等，以滿足產品的液體吸收量、水蒸氣透過率等性能。當產品可裁剪時，還應評價落屑及斷面帶來的風險。

在實際使用過程中，必要時醫護人員還在傷口和泡沫敷料之間使用傷口接觸層，常用材料為一層浸有醫用凡士林的油紗布，這種方法起到降低泡沫敷料對傷口表面刺激、減少肉芽組織長入泡沫敷料、從而減少更換敷料時的疼痛和出血的作用。臨床上也采用含銀抗菌敷料作為傷口接觸層，用于對抗感染。其中油紗布的物理化學性能可以參考醫用紗布，此外，凡士林應符合《中國藥典》要求，還應包括凡士林的含量要求。需要說明的是，不論采用何種傷口接觸層，均應考慮傷口接觸層與填充敷料的相容性，考慮可溶出物種類、含量，必要時進行毒理學評價，以及對填充敷料理化性能的影響。

封閉貼膜的材質常用聚丙烯酸，具有良好的粘附性，能夠粘貼在創面周圍的皮膚表面，此性能使用持粘性和剝離強度進行評估。此外，封閉貼膜需透明、具有一定阻水性且能保證水蒸氣透過、具有阻菌性。連接填充敷料與引流管的方式有兩種，一種是外接吸盤，一種是內置引流管。外接吸盤是一個四周有粘性的圓盤接頭，可直接粘貼在填充敷料表面。內置引流管直接插入到填充敷料內部，引流管上有一定數量的小孔，小孔的尺寸、位置和數量均可能影響引流效果。引流管的主要物理性能還包括材質，適當的尺寸（孔徑、長度、開孔位置和數量）、連接和密封性能、流量、耐負壓性能，可配有止流夾用于臨時夾閉管路。

儲液罐用于收集從創面吸引的液體和脫落的組織，應具有防倒流和避免傾斜倒置時液體倒吸的作用。有的產品在儲液罐內加入吸水凝膠，能夠吸收滲液并防止反流。也有的產品不帶有儲液罐，為了實現負壓引流的效果，產品的適應癥需進行限定。儲液罐的容積可能有助于防止過度去除液體。

1.2 生物學評價要點

負壓護創產品應開展生物學評價。其中，與組織直接和/或間接接觸的組件包括傷口敷料、封閉貼膜、連接管路等。由于填充敷料直接與傷口接觸，相應的生物學風險在所有組件中最高，因此填充敷料是生物學評價的關注重點。一般參照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準開展，必要時進行生物學試驗。在開展生物學評價時的重點問題如下：

（1）考慮產品累積使用時間

臨床使用中，負壓護創產品與患者的接觸時間一般為長期或持久接觸，即在24 h以上30 d以內，或30 d以上一次、多次或重復長期使用。對于不同接觸時間的產品，應參考接觸時間更長、風險更高的情況開展評價。此類產品還應考慮潛在的累積作用以及整個治療過程中產品的累積使用時長。

（2）浸提條件的確定

當需要制備樣品浸提液時，所用的浸提介質和浸提條件應綜合考慮產品的理化屬性、臨床用途和試驗目的。由于浸提受時間、溫度、表面積與體積比、浸提介質和材料的共同影響，因此浸提條件對試驗結果起到至關重要的作用。浸提條件一般參照GB/T 16886.12 樣品制備與參照材料。

需注意的是，填充敷料與常見的傷口敷料不同，負壓護創產品中的填充敷料厚度常在0.5 mm以上，因此不適合采用表面積/體積為6 cm2/mL的浸提條件，選擇不規則形狀固體器械對應的質量/體積為0.2 g/mL更為確切。當填充材料為可吸水時，在進行浸提時，對浸提混合物按每0.1 g或1.0 cm2額外加入該浸提介質吸收量。另外，由于部分填充敷料在臨床使用中可裁剪，考慮到材料的完整表面與切割表面存在潛在的浸提差異，還應盡量完整地進行浸提，浸提之前將材料切成小塊，使材料浸沒在浸提介質中。

（3）熱原和內毒素限量要求

熱原是指由微生物代謝產生的微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質。內毒素是一種外源性致熱原，是熱原的一種。限定負壓護創產品的熱原和內毒性含量有助于確保產品的安全性?？紤]到使用負壓封閉護創產品的傷口種類、深度和使用時長有所差異，因此不便產品的熱原和內毒素限量進行統一要求。當傷口很深，以至于產品直接長期接觸患者血液循環系統時，產品的熱原和內毒素要求應高于用于常規慢性傷口的產品。目前我國輸液器產品的內毒素要求為不高于20 EU/件，《中國藥典》第四部規定注射劑的最大可接受限量為5 EU/(kg·h)，負壓護創產品的限量還應結合產品的預期用途和生產加工條件共同確定。

1.3 適用范圍確定

負壓護創產品的適用范圍與產品的風險獲益直接相關，是產品設計和評價的重點內容。該產品已在各種慢性難愈合傷口和急性、亞急性傷口的治療中取得良好效果，常見傷口包括糖尿病足、壓力性損傷、下肢靜脈潰瘍、放射性潰瘍、手術切口裂開、燒傷、植皮區或供皮區等。雖然NPWT在臨床廣泛用于傷口治療，但其有效性和經濟效益的高水平證據仍然不足。對于傷口護理的實際效果，還應以臨床證據為基礎。

對于具體產品來說，應首先明確產品的適用范圍，從而決定開展臨床評價的方式。主要關注要點包括：①傷口類型：不同傷口的病因、創傷程度、部位有所差異，不同深度及范圍的傷口，標準護理及預期愈合的時間也不相同。對一種傷口類型進行研究所得出的結論，并不適于推廣到所有類型的傷口。②臨床終點：傷口特征的評分系統對臨床終點的判斷非常重要，常采用傷口面積、深度、肉芽組織覆蓋率、愈合時間等指標。評估方法應有效且可量化，盡量消除偏倚。與傷口相關的感染、疼痛、出血也可以作為臨床觀察指標。③產品的使用情況：負壓護創產品名稱、負壓值、持續模式或間歇模式的作用時間、更換時間、累積使用時間、聯合其他治療方法等。

1.4 風險警示信息

為了降低產品使用中的風險，應在說明書中注明禁忌癥信息。一般絕對禁忌癥包括惡性腫瘤傷口、大量壞死組織未去除的傷口、未治療的骨髓炎、傷口基底有脆弱的大血管或臟器。相對禁忌癥包括有瘺管的傷口、伴有血管和神經外露的傷口、有活動性出血的傷口、暴露的血管和臟器、較深和形狀復雜的竇道、嚴重感染的傷口。

還應在說明書中注明預防及解決相關問題的信息，一般包括出血和失血；使用抗凝劑和血小板聚集抑制劑；敷料殘留在傷口；傷口周圍皮膚過敏；可重復使用組件進行清潔和消毒不充分。以下情況需特別關注：核磁共振條件、高壓氧艙、與心臟除顫同時使用、交感神經周邊使用風險、脊柱損傷患者使用風險等[1-2,4]。

2 負壓護創產品的發展和前景

NPWT技術的發展離不開負壓護創產品的設計和開發，也正是臨床實踐中存在的問題和需求推動了新產品的誕生。負壓源的發展趨勢是小型化便攜化，同時壓力值調節方便，數值穩定。下一代裝置將帶有傳感器，能夠連續測量傷口參數并進行遠程通信。若能將收集、記錄和分析數據整合在一起，也可能為個性化治療提供幫助，從而提高醫療服務的質量，降低成本。填充敷料是負壓護創產品的重要組件，目前使用的材料通常是泡沫敷料或醫用紗布，兩者各有優缺點，尚不能互相替代[6-7]。開發具有良好生物相容性的材料，既能促進傷口產生大量肉芽組織，又不會導致肉芽組織長入內部孔道。為了進一步調節創面收縮效果和傷口的微變形效應，也有研究嘗試調節填充敷料的壓縮性和填充物的孔隙大小，甚至也開發可吸收的填充敷料[8-9]。

除此之外，仍需要進一步研究負壓護創產品對傷口愈合的機制，同時建議NPWT開展規范化治療。一方面，經過二十余年的發展，對NPWT治療的作用機制有了初步了解，但是內在的原因仍未闡明。若能進一步了解內在作用機制，將有利于產品設計開發和臨床使用。另一方面，應建立科學合理的傷口負壓引流治療方案用于傳統治療，也為新型負壓護創技術的開發和應用提供幫助。例如灌注療法（NPWTi）就是在傳統療法的基礎上發展起來的，在急性感染傷口上取得效果。主要方法是將吡咯烷酮化合物、碘、辛替尼丁等防腐劑或抗生素逆行灌注到密封傷口，通過計算機控制灌注時間、間隔時間和灌注用量等，不會增加病人和護理人員的負擔。一些研究者也提出對非感染傷口施以生理鹽水灌注治療，也可能促進傷口愈合。再如自2006年以來，外科醫生也使用負壓引流技術用于閉合切口負壓治療，代替常規的縫合、吻合和粘合等切口閉合方法，起到防止手術部位感染的作用[10]。

不論是傳統負壓護創還是創新產品，該類產品在設計和開發時遵循的一些基本原則還有待于各方不斷進行探討。在總結現有負壓護創產品的審評認知的基礎上，結合傷口創面的病理生理特點以及產品的使用特點等，對負壓護創產品進行研究時的考慮因素進行了初步的探討，希望能對我國該類產品的研發提供有益參考。