醫療器械說明書國際協調文件研究和思考

楊宇希，鄧潔

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

醫療器械產品的正確使用關系到使用者的生命健康。醫療器械說明書、標簽、使用手冊、包裝標識等信息（以下統稱醫療器械說明書）是生產企業為醫療器械產品的按預期目的使用所提供的必要信息，是醫療器械產品研發生產人員與專業醫務人員、患者、患者家屬等（以下統稱使用者）溝通的有效渠道。醫療器械說明書反映醫療器械主要技術特征，涵蓋產品安全有效的基本信息，可為產品預期使用者提供正確的安裝、調試、操作、使用、維護、保養等方面的指導。不正確使用說明書、說明書內容的缺失或錯誤會嚴重影響醫療器械產品的合理正確使用，為醫療器械相關使用者帶來潛在的危及健康和安全的風險。因此有必要進一步對醫療器械說明書內容的合理性、科學性進行研究，以加強對醫療器械說明書合規性的管理。

1 管理情況和常見問題

醫療器械說明書是指由醫療器械注冊人或者備案人制作，隨產品提供給使用者的技術文件。一般來說，醫療器械說明書應包含產品基本信息、性能指標、使用方法、注意事項、警示信息、儲運信息等。省級醫療器械技術審評部門負責國產第二類，國家醫療器械技術審評部門負責國產第三類和進口第二類醫療器械產品說明書內容的技術審評工作。

1.1 醫療器械說明書管理情況

中國醫療器械說明書的起草和審查主要采用醫療器械監管法規、醫療器械產品標準、醫療器械產品技術審查指導原則、醫療器械上市后反饋、醫療器械行業共識、醫療器械技術審評部門統一要求等相結合，多層次多角度多時間點的綜合管理模式。①醫療器械監管法規方面主要有：《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）等相關規定；② 醫療器械產品標準方面主要為：國家標準、行業標準、國際標準等對產品說明書內容提出特定要求；③醫療器械產品技術審查指導原則，指的是在醫療器械技術審查環節從國內已上市同類產品特點，臨床使用特點、審評管理經驗等方面進行綜合考慮，對產品說明書內容提出具體要求；④ 醫療器械上市后反饋，指的是通過上市后使用者反饋信息、不良事件收集評估等方式對產品說明書進行修改或完善；⑤ 醫療器械行業共識方面包括臨床使用指南、生產制造企業共識等；⑥ 醫療器械技術審評部門對特定產品的統一要求等。不同層次和角度的說明書管理模式均有其優勢和不足，如法規層面的文件簡潔清晰概括，但無法做到逐條列舉所有情形和對各類產品分類制定細則；產品標準和指導原則、行業共識層面文件僅針對某一類產品，可以做到詳盡但不能廣泛適用所有醫療器械產品。

1.2 企業申報注冊時醫療器械說明書常見問題

在既往技術審評發補中，常見問題有：①說明書技術指標與技術要求不一致，或說明書宣稱的技術指標未經檢測或驗證；② 說明書夸大宣傳；③型號規格、結構組成等產品信息不全或有誤；④ 使用或產品本身相關的警示信息缺失等。即便是延續注冊，說明書也存在需要修改完善的問題。據研究文獻顯示，有地區統計了一段時期內的延續注冊情況，發現59%的發補中存在醫療器械說明書問題[1]。常見問題有：必要信息的缺失、專用詞匯表述不恰當等。這表明為保證醫療器械說明書內容的準確行和充分性，僅有宏觀法規是不夠的，還需要進一步以詳實的全面的說明書指導原則來配合說明書相關法規，細化說明書起草和審評要求，以期進一步完善醫療器械說明書的合規管理。

1.3 醫療器械上市后監管中說明書管理常見問題

在國家藥品監督管理局定期組織的產品質量監督抽檢中，“標識要求”項目不符合標準規定的情況時有發生。另有來自臨床工作者2016年對國產器械、進口器械和外來器械（不屬于醫院固定資產，一般由廠商以免費或租賃方式提供給醫院使用）共1 475個品種的說明書進行研究顯示[2]，規范說明書僅占比26%，不規范說明書占比29%，無說明書占比45%。不規范項目涉及產品基本信息不全，如通用名稱、型號、規格、應當標明的其他內容等。除此之外，說明書、標簽、使用手冊內容不一致，夸大、超適應癥使用醫療器械，特定醫療器械產品使用環境要求或醫院資質要求、家用醫療器械說明書特殊要求等問題，也需要引起足夠關注，加大監管力度。

綜上，中國醫療器械說明書管理已相對規范，但還存在進一步提高的空間，需要繼續發現問題、總結經驗，了解國際醫療器械說明書管理現狀，完善并保持有效的醫療器械說明書管理。

2 醫療器械說明書監管國際經驗

國際醫療器械監管機構論壇[3]（international medical device regulators forum，IMDRF）下設工作組醫療器械良好審查規范（good regulatory review practice,GRRP）工作組成立于2015年10月。依據論壇加速國際醫療器械的法規融合，促進建立高效的醫療器械監管模式2的使命，GRRP工作組利用各國監管資源，促進和協調全球醫療器械上市前監管的一致性、可預測性、透明度和質量。《醫療器械和診斷器械說明書、標簽原則》（Principles of Labelling for Medical Devices and IVD Medical Devices）協調性指南文件[4]（以下簡稱《說明書原則》）是工作組2019年發布一份協調性指南文件，內容盡可能融入和涵蓋各成員國監管機構對說明書相關文件的監管理念和要求。但各成員國監管機構在實際執行相關要求層面仍存在一定差異，有待進一步協調和融合。

《說明書原則》協調性指南文件與《安全和性能基本原則》是互補文件，共同保障其預期使用者安全有效地使用醫療器械和IVD醫療器械。文件共包含十個章節，下面分別進行簡要介紹。

2.1 《說明書原則》協調性指南文件起草目的

《說明書原則》協調性指南文件認為，醫療器械說明書的作用是識別醫療器械及其生產企業，并向專業或非專業使用者以及其他相關人員傳達有關醫療器械產品安全性，使用和性能的信息。監管機構應要求并制定生產企業在產品投放市場時在說明書中包含必要的信息，以確保其產品能夠被安全有效地使用。

該文件所述說明書是指以安全有效使用醫療器械產品為目的，向預期使用者提供的包括標簽、使用說明、為患者提供的信息等。

2.2 《說明書原則》協調性指南文件適用范圍

該文件適用于所有醫療器械和IVD醫療器械，內容涵蓋醫療器械說明書的一般內容和格式，包括紙質或電子格式。文件內容分章節包含通用的說明書原則和針對特定目標（如目標人群見第9、第10章節、目標產品類別見第6、第7、第8章節）的說明書原則。

與產品預期使用無關的，如廣告和促銷材料不在該文件范圍之內。

2.3 《說明書原則》協調性指南文件相關定義舉例

如指南文件對非專業使用者的定義為未經相關領域或學科正規培訓的人員。用于自收集或自檢測的IVD醫療器械，進行自收集或自檢測操作的人員被認為是非專業使用者。除此之外文件還有包括預期用途、患者等定義在內的共41個名詞定義。

2.4 醫療器械和IVD醫療器械可識別原則

醫療器械和IVD醫療器械應可識別。簡要概括為：4.1醫療器械或IVD醫療器械應通過產品名稱或商品名稱來區分其他相同或相近產品；4.2醫療器械、IVD醫療器械或帶附件的組合產品，應通過編碼或其他方式表示不同特性產品的規格型號；產品規格和分配的編碼應一一對應；4.3根據不同監管機構要求，醫療器械和IVD醫療器械應使用人或機器可讀形式的唯一器械標識（UDI）。對于可植入器械，UDI應該是可識別的并且能夠在植入之前進行掃描確認。

2.5 醫療器械和IVD醫療器械的通用說明書、標簽原則

本部分介紹了適用于所有醫療器械和IVD醫療器械的一般原則。標簽的主要目的是識別醫療器械或IVD醫療器械及其生產企業，并向使用者或其他相關人員提供產品安全性、性能和正確使用的必要信息。這些信息可以在器械本身、包裝上或作為使用說明提供。文件要求相關信息應基于風險管理原則和可用性工程流程來開發和評估產品說明書和標簽。

2.6 IVD醫療器械以外的醫療器械的通用說明書、標簽原則

除了第5.0節中概述的說明書、標簽原則外，醫療器械標簽和使用說明還應考慮到：①標簽應指明醫療器械是否僅供單人使用，是否按照書面處方或圖案進行生產（例如，個性化醫療器械）；② 如果醫療器械用于輸注藥品或生物產品，則使用說明應闡明產品與所輸送物質方面的任何限制或相容性問題。

2.7 IVD醫療器械的通用標簽原則

除了第5.0節中概述的原則外，IVD醫療器械的說明書、標簽還應符合針對IVD產品本身、和使用特點的內容，如：①標簽明確產品為體外診斷用途；② 使用說明應包括產品功能、產品測量或檢測的物質、產品獲取、樣本制備等方面的信息等（詳見文件具體內容）。

2.8 含軟件或獨立軟件醫療器械的說明書、標簽原則

關于含軟件或獨立軟件醫療器械產品：①應通過版本號、修訂級別或發布日期等方式進行標識；除非沒有有線或無線電子接口，否則使用者應該可以讀取該產品唯一標識；② 對于集成到醫療器械或IVD醫療器械中的軟件，產品唯一標識可不必在醫療器械或IVD醫療器械的外部；③對于沒有物理形式或包裝的獨立軟件產品，標簽可以通過電子方式獲得。在這種情況下，電子標簽應易于獲取。

2.9 供非專業使用者使用的醫療器械和IVD醫療器械的說明書、標簽原則

考慮到很多醫療器械的預期使用者為未接受過醫療相關訓練的非專業人員，《說明書原則》協調性指南文件第9節專門闡述相關內容，供生產企業和監管機構考量。如：①生產企業提供的信息和說明應使非專業使用者易于理解；②相關使用說明信息對非專業使用者來說應易于獲取；③有些器械可能會為專業使用者和非專業使用者分別提供說明信息，這些信息應注意相互之間的一致性，標明版本號，并考慮到使用者的教育、培訓水平和可能的其他特殊需求。文件還總結了其他非專業使用者使用的說明書、標簽的其他應考慮的原則。

2.10 供患者使用的說明書標簽原則

這一章節的內容闡述了應向在醫療機構使用了醫療器械或IVD醫療器械的患者，在使用之前或之后提供的信息的一般注意事項。

本章節內容并非要求所有醫療器械或IVD醫療器械都包含要提供給患者的信息。對此類信息的需求以及文件所提供的相關原則的適用性取決于不同監管機構的額外要求和醫療器械的類型。

3 有關提高醫療器械說明書質量的思考

《說明書原則》協調性指南文件由IMDRF各成員國及觀察員代表共同起草完成，代表了國際主要監管機構的經驗和智慧。中國醫療器械行業可考慮從以下幾方面進行借鑒。

3.1 細化醫療器械說明書要求提升醫療器械說明書質量

借鑒《說明書原則》協調性指南文件，與國際醫療器械監管要求接軌。一是有助于補充細化法規層面文件，提升中國法規文件法律約束方面的作用。二是彌補特定產品標準和指導原則未能覆蓋所有醫療器械產品的不足。轉化制定宏觀的說明書指導原則來配合說明書相關法規細化說明書起草和審評要求。同時也要兼顧協調中國已發布相關文件，考慮中國醫療器械行業和監管實際情況，盡力做到全面、詳盡。

3.2 動態調整醫療器械說明書要求

當前醫療器械監管理念和管理手段發展迅速，醫療器械說明書要求也應與時俱進動態調整。如以溯源為目的的醫療器械唯一標識（UDI）制度在我國正逐步推進。在醫療器械說明書管理方面可考慮進行相應的要求和做出相應的調整，以應對和配合新法規要求的執行，所做出的調整和更改的內容應由相應審評機構按照統一的尺度審查備案。

3.3 加強家用醫療器械產品說明書管理

隨著醫療器械科技的提升、產品種類的大量涌現，醫療器械使用形式和使用人群已不僅限制在醫療環境和專業醫務人員。家用醫療器械、術后攜帶醫療器械等均涉及非專業醫務人員和醫院外壞境下使用醫療器械。而非專業醫務人員獲取醫療器械產品信息的途徑非常有限。為了更好地服務醫療器械使用者，醫療器械生產企業應充分重視非專業使用人群正確使用醫療器械的教育和指導，要充分考慮到非專業人士在醫療領域方面知識的欠缺，以非專業人士能夠理解的語言正確闡述產品的使用。同時，監管機構也應更加重視產品使用和操作相關的信息的充分性和科學性。

3.4 提高醫療器械說明書內容的規范和合理性

監管抽查中發現的說明書不合規問題，部分源于上市前審批的不充分、不一致。因此應進一步加大審評中對醫療器械說明書的審查力度，對說明書所含內容的充分性和準確性進行審查。同時應針對某一類別產品，基于臨床使用真實情況，建立相對統一的審評尺度，增加統一的警示信息，有助于提示臨床使用。

說明書的起草和使用涵蓋產品結構特點、性能表現和臨床使用，說明書是使用者獲取產品信息的最直接途徑。綜上所述，借鑒說明書、標簽管理的國際經驗，結合我國醫療器械說明書管理的經驗和不足，進一步加強對醫療器械說明書的審查和監管是非常必要的。