紅參的化學成分及藥理作用研究進展

樊偉旭，詹志來，侯芳潔*，鄭玉光,3*

1河北中醫學院 河北省中藥炮制技術創新中心，石家莊 050000；2中國中醫科學院中藥資源中心 道地藥材國家重點實驗室培育基地，北京 100700；3河北化工醫藥職業技術學院，石家莊 050026

《中國藥典》(2020年版)[1]記載紅參(Ginseng Radix et Rhizoma Rubra，GRRR)為五加科植物人參PanaxginsengC.A.Mey.的栽培品經蒸制后的干燥根和根莖。本品性溫，味甘、微苦，具有大補元氣，復脈固脫，益氣攝血的功效，用于體虛欲脫，肢冷脈微，氣不攝血，崩漏下血等癥。現代研究發現，人參作為名貴中藥材之一，本身富含有多種成分，經蒸制后發生了一系列的變化，使紅參中所含成分呈現多樣性[2]，文獻報道紅參的化學成分主要為皂苷類、揮發油類、糖類、氨基酸類、微量元素等，藥理作用主要有增強免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、抗疲勞、抗糖尿病、抗肝腎毒性等。

紅參作為人參重要的炮制品之一，在國內外臨床應用廣泛。查閱2010-2020年文獻發現，紅參在人參的綜述文章僅有部分介紹[3-5]，且有關紅參化學成分的研究也多關注皂苷的類型，對紅參中的其他成分如揮發油類、糖類描述較少[6]，缺少對紅參的化學成分及藥理作用整體進行全面歸納總結的文章，故本文綜合整理了近十年內紅參化學成分及藥理作用的研究進展，以求為臨床合理利用紅參的提供更為完善的科學資料。

1 紅參的化學成分

1.1 皂苷類

人參皂苷在人參、紅參中的含量較高，為主要的生物活性物質。其在蒸制過程會因水解反應發生不同皂苷類型間轉化的現象[7]，表現為糖苷鍵或酯鍵的斷裂。根據苷元部分結構類型的不同，人參皂苷分為達瑪烷型四環三萜和齊墩果酸型(oleanolicacid，OLE)五環三萜，達瑪烷型四環三萜又可細分為原人參二醇型(protopanaxadiol，PPD)和原人參三醇型(protopanaxatriol，PPT)。Yang[8]介紹人參中還有少量的達瑪烷型的衍生物─奧克梯隆型皂苷。本文結合文獻整理紅參中所含人參皂苷共62個，其中原人參二醇型皂苷19個、原人參三醇型皂苷15個、原人參二醇型皂苷及人參三醇型皂苷的衍生物20個、齊墩果酸型皂苷8個。

1.1.1 達瑪烷型四環三萜類

1.1.1.1 原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷

紅參中原人參二醇型皂苷、原人參三醇型皂苷如圖1、表1、圖2、表2所示。2020年版《中國藥典》以人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1為指標，辨別紅參質量的優劣。Yang等[13]通過整理對比水參、生曬參和紅參的人參皂苷的類型及結構，總結了原人參二醇型皂苷(2～8)、原人參三醇型皂苷(20、25、30、33)的C-20位取代基均為S構型。其它相關文獻未載明其構型。Shi等[14]采用超快速液相色譜-三重四級桿/線性離子阱質譜(UFLC-QTRAP-MS/MS)法測得不同貯藏條件下紅參中原人參二醇型人參皂苷CK(18)、人參皂苷F2(19)以及人參三醇型人參皂苷F1(34)的含量。亦有研究總結9、10～13、27、29為紅參相較于人參的特有成分之一[15]。

圖1 原人參二醇型皂苷結構圖Fig.1 The structures of protopanaxadiol saponins

續表1(Continued Tab.1)

圖2 原人參三醇型皂苷結構圖Fig.2 The structures of protopanaxatriol saponins

1.1.1.2 原人參二醇型皂苷和人參三醇型皂苷的衍生物

人參蒸制過程使原人參二醇型皂苷、原人參三醇型皂苷生成相應的衍生物，如圖3、表3所示。其屬于紅參的特有成分，如周琪樂等在系統研究中國紅參中存在獨特變化的C-17側鏈的人參皂苷(35、36、38～43、45、46～48、51～54)16個。Zhang等[16]所總結紅參特有人參皂苷(35～39、43～50)有13個。

表2 原人參三醇型皂苷名稱表

圖3 原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷的衍生物結構圖Fig.3 The derivative structures of protopanaxadiol saponins and protopanaxatriol saponins

表3 原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷的衍生物名稱表

1.1.2 齊墩果酸型五環三萜類

與齊墩果酸型皂苷相關的紅參成分研究較少，如圖4、表4所示。運用LC-MS/MSn技術對比紅參水提取物發現紅參水煎液物的正丁醇萃取物中可能存在化合物人參皂苷Ro-6′-丁酯(57)，竹節參苷 IVa丁酯(59)，姜狀三七苷R1-6′-丁酯(61)。

圖4 齊墩果酸型皂苷結構圖Fig.4 The structures of oleanolicacid saponins

表4 齊墩果酸型皂苷名稱表

1.2 揮發油類

揮發油中主要含有萜類、芳香族化合物及其含氧衍生物如醇、醛、酸、酯等成分，其化學性質不穩定，易在蒸制過程損失或發生轉變，從而使紅參形成特有的揮發性成分，如人參炔醇、人參炔二醇、人參炔三醇[21]等。亦有Wang等[22]運用氣相色譜-質譜聯用(GC-MS/MS)法檢測出紅參中所含部分揮發性成分含量可達到鮮參的3倍以上，并得到了4種紅參的特有成分7-epi-cis-sesquisabinene(88)、farnesene(94)、new ginseng terpene alcohols(100)、globulol(106)。Chen[23]利用超臨界CO2萃取分離鑒定紅參揮發油成分26個，部分含量較高的成分排序：9，12-十八碳二烯酸(116)>3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯(86)>β-谷甾醇(103)>鐮葉芹醇(107)>十六烷酸(115)，并首次分離出9，12-十八碳二烯-1-醇(104)、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇(105)、維生素E(136)。Su等[24]自紅參獨參湯中分離鑒定了亞油酸等5種脂肪酸及酯類化合物(115、119～122)。作者結合人參、紅參等揮發性成分、脂溶性成分的研究報道，整理紅參中所含揮發油成分如表5、圖5所示。

表5 紅參的揮發油成分

續表5(Continued Tab.5)

續表5(Continued Tab.5)

圖5 紅參揮發油成分的結構Fig.5 The structures of volatile oil of GRRR

1.3 糖類

紅參中主要含有多糖、還原糖、低聚糖、單糖等。Qiao[26]對比生曬參、紅參及黑參的總含糖量發現，加工流程越長，總糖損失的越多。鮮參在高溫蒸制成紅參后，多糖、低聚糖含量減少，單糖(果糖、葡萄糖)隨之增加[27,28]。紅參酸性多糖(RGAP)為紅參的活性成分之一，具有免疫調節作用[29]。

1.4 氨基酸類

1.4.1 精氨酸雙糖苷(arginyl-fructosyl-glucose，AFG)、精氨酸單糖苷(arginyl-fructos，AF)

紅參的炮制過程中氨基酸種類基本不變，但易造成氨基酸損失，以精氨酸(Arg)損失最多，這是由于精氨酸與麥芽糖或葡萄糖進一步發生梅拉德反應(Maillard reaction)，并生成中間產物精氨酸單糖苷、精氨酸雙糖苷，其主要形成于紅參的第一次烘干階段，適當升高溫度、延長時間能促使精氨酸減少[30,31]。Zheng等[32]運用聚丙烯酰胺柱層析對紅參水煎液進行分析，首次發現并鑒定了精氨酸雙糖苷的結構(如圖6所示)，其結構為1-(精氨酸-Nα基)-1-去氧-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-D-果糖(1-Nα-arginine-1-deoxy-4-O-(α-D-glucopyranosyl)-D-fructose)，分子式為C18H34N4O12，分子量為498.482?，F代研究證明精氨酸雙糖苷具有促進微循環、抗氧化、抗疲勞、增強免疫功能等藥理活性[33,34]。

圖6 精氨酸雙糖苷結構圖Fig.6 The structures of arginyl-fructosyl-glucose

1.4.2 田七素

田七素是在人參、三七、西洋參中廣泛存在的一種特殊氨基酸，有一定的神經毒作用。Sun等[35]發現紅參在炮制中田七素的含量可降低近一半。因此紅參相較于人參等具有毒性小、安全有效等優點。

1.5 麥芽酚及其葡萄糖苷

在紅參炮制過程中，麥芽糖與氨基酸發生梅拉德反應從而生成麥芽酚。麥芽酚是紅參的特有成分，其結構為3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮(如圖7所示)[36]，可增加紅參的香氣。學者們亦在研究中逐漸從中國紅參中分離鑒定出麥芽酚葡萄糖苷[37]、異麥芽酚甘露糖苷[38]。

圖7 麥芽酚結構圖Fig.7 The structures of maltol

1.6 微量元素

紅參中的微量元素含量十分豐富，包含人體必需、可能必需及潛在毒性的元素。Guo等[39]利用電感耦合等離子體發射質譜法(ICP-MS)測定紅參中錳、銅、鋅、鋇、鈷、鐵、鎳、鎘8種微量元素的含量，并驗證該法用于測量紅參中微量元素的有效性。

2 紅參的藥理活性

2.1 增強免疫及抗腫瘤

蒸制之法會使紅參生成一些稀有成分或特有成分，使其具有顯著的抗腫瘤活性[40]。研究發現紅參中人參總皂苷、人參單體皂苷Rb1、Rd、Rh1、Rh2、Rg3、CK及紅參酸性多糖可增強免疫功能[41]。亦有研究證明人參皂苷Rg3與阿帕替尼[42]可協同增強抗癌活性。目前，對稀有皂苷Rg3抗腫瘤作用的研究已有較為完善的綜述[43,44]，故在此佐證紅參其他成分的抗腫瘤作用。Liu[45]通過對食管鱗癌細胞的體外培養及裸鼠體內接種，發現人參皂苷Rk3可抑制裸鼠體內腫瘤生長、抑制食管癌細胞Eca109和KYSE150的增殖等發揮抗癌活性。Chen等[46]發現人參皂苷CK可以抑制骨肉瘤細胞的存活和增殖，具有明顯的抗腫瘤作用。另有研究發現人參皂苷Rk1、人參皂苷Rg5可抑制乳腺癌細胞的增殖[47,48]。Li等[49]研究發現紅參多糖可抑制白細胞數減少癥、增強NK細胞(natural killer cell)活性，白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)活性對紅參多糖具有劑量依賴性，濃度愈高，活性愈強，但當紅參多糖濃度到達一定程度，IL-2活性會有所下降。

2.2 抗氧化

在生物體系中，自由基缺少配對電子，便會結合體內分子的電子，從而對人體、動物體中的細胞或組織造成損傷。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)可平衡體內氧化環境，減少自由基對人體的損傷。Li等[50]通過建立過氧化氫(H2O2)誘導H9c2大鼠心肌細胞體外心肌細胞氧化應激損傷模型，檢測到在細胞水平上紅參提取物可抑制乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)的釋放，提高SOD的活性及Bcl-2/Bax的比值，從而減輕H2O2誘導的氧化應激損傷、減少大鼠心肌細胞凋亡。紅參在小鼠體內發揮抗氧化活性，Liu等[51]發現紅參多糖(RGPs)可明顯提高谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和SOD的水平，減少血清及各組織中自由基氧化產物MDA的含量以減輕對機體的損傷。Yu等[52]以維生素C為陽性對照，對比不同濃度的紅參多糖，發現80%的紅參多糖醇提液抗氧化作用最強。Jin等[53]運用流式細胞術測得紅參中的人參皂苷Rg3可改善1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導的神經細胞應激損傷。以上文獻均表明紅參在一定程度上具有清除自由基(如：DPPH自由基、羥自由基)、抗氧化的藥理活性。

2.3 抗衰老

Zeng等[54]發現紅參提取物對衰老小鼠模型有明顯的保護作用，其機制可能與機體免疫功能增強、自由基清除等有關。Liu[55]通過延長黑腹果蠅生命周期實驗發現機體內SOD和MDA的含量可影響衰老程度。Hou等[56]研究發現紅參在部分濃度下可明顯延長雌性黑腹果蠅的壽命。此外，長期服用紅參也可以減輕由正常衰老引起的認知缺陷。[57]

2.4 抗疲勞

Huang等[58]對紅參中精氨酸雙糖苷進行小鼠抗疲勞實驗，發現該成分可明顯增加小鼠強迫性游泳的時間，證明精氨酸雙糖苷具有抗疲勞能力。Huang[59]研究對比平性參、生曬參、紅參對小鼠的抗疲勞作用，以平性參效果最為顯著，而紅參的效果最小。

2.5 抗糖尿病

糖尿病為臨床常見慢性代謝性疾病之一，分為1型糖尿病和2型糖尿病。中醫稱其消渴病，主要表現為“三多一少”，即多食、多飲、多尿，消瘦，并伴有高血糖、高血脂、動脈粥樣硬化等并發癥。Qi等[60]發現經60Co-γ輻照的紅參提取物降低1型糖尿病小鼠血糖作用顯著，并測得與常用降糖藥二甲雙胍效果近似的15kGy高劑量輻照紅參皂苷提取物可降低小鼠血清TC含量、緩解小鼠內臟損傷。Li等[61]發現紅參中的人參皂苷CK或紅參多糖和人參皂苷Rb1具有明顯降血糖作用，并能改善大鼠狀態。Li等[62]驗證了紅參可顯著降低高脂大鼠模型的甘油三酯(triglyceride，TC)、高密度膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，提高低密度膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，且測定喂養高脂紅參飼料大鼠的動脈粥樣硬化指數(AI)明顯低于高脂模型組。Kim等[63]研究亦發現由果膠裂解酶修飾的紅參提取物GS-E3D可改善脂肪外膜外組織的胰島素敏感性及與肥胖相關的糖耐量受損。

2.6 抗肝腎毒性

Han[64]深入研究麥芽酚對小鼠肝、腎損傷的影響，通過檢測生化指標及病理標本研究麥芽酚可能通過抗氧化、抗炎等作用減輕小鼠酒精性肝損傷及對乙酰氨基酚所致肝損傷，抑制順鉑誘導的腎小管細胞的壞死和凋亡。Huang等[65]測得環翠樓高麗紅參的復方制劑可降低小鼠眼球谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)活性及小鼠肝臟MDA含量，以減輕小鼠的酒精性肝損傷。

2.7 其他作用

Han等[66]綜合整理紅參和發酵人參中人參皂苷的抗過敏作用(如治療哮喘、過敏性鼻炎、皮膚瘙癢等癥)研究，并闡述相應的抗過敏機制。Hou等[67]測定紅參醇提物中的人參炔醇、人參炔二醇能有效地控制因細菌感染引起的痤瘡。Park等[68]發現紅參中的人參皂苷Rd、Re、Rb1具有抗肥胖作用，其能明顯降低高脂肪大鼠的體脂質量和體重。

3 結語

通過檢索整理近十年的文獻發現，對紅參中化學成分的研究報道以皂苷類居多，特別是對稀有皂苷化學成分及藥理活性的研究；對非皂苷類成分紅參多糖、麥芽酚、精氨酸雙糖苷等研究也較為完善；紅參中亦含有少量蛋白，但現今對紅參蛋白的研究較少。現代研究紅參的藥理活性主要體現在抗免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病，抗衰老、抗肝腎毒性作用與紅參的抗氧化作用聯系密切，其亦有抗過敏、抗粉刺、抗肥胖等作用。

在新技術的影響下，紅參中更多的成分有待發現，如Xu等[69]運用超高效液相色譜-四級桿-飛行時間串聯質譜(UHPLC-Q-TOF/MS)法分析紅參醇提液中發現并推測紅參中可能存在糖基乙酰化產物。同時，利用新技術對紅參商品的快速檢測也成為研究熱點之一。市售紅參出現軟、黏現象，多因加工中摻糖導致，Ying等[70]采用近紅外光譜技術建立模型可快速驗證紅參糖分是否超標，亦有研究通過對比不同批次的紅參擬定紅參中總還原糖限度[71,72]，為紅參的質量檢測提供依據。由此可見對于紅參化學成分和藥理活性的探索還需繼續深入。