未服藥強迫癥患者磁共振彌散張量成像大腦白質網(wǎng)絡節(jié)點研究☆

呂丹 李平 尚婷惠子 賈翠翠 孫磊 陳云輝 王玉花 劉萬強 郭宇

強迫癥以反復出現(xiàn)的強迫觀念或/和強迫行為為主要臨床表現(xiàn)，終生患病率約為2%～3%[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)強迫癥患者大腦髓鞘相關基因的表達失調，少突膠質細胞的功能異常，導致大腦白質纖維束的完整性受損，皮層間信息傳遞異常[2]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）作為描繪腦白質纖維結構完整性和連接屬性的無創(chuàng)性磁共振技術，為探索強迫癥的發(fā)病機制提供了新的途徑。既往研究發(fā)現(xiàn)強迫癥患者全腦白質的完整性存在異常[3-4]。然而，強迫癥大腦白質網(wǎng)絡節(jié)點連接屬性是否存在異常，尚不明確。本研究以結構磁共振和基于圖論的分析方法，探討未服藥強迫癥患者大腦白質網(wǎng)絡節(jié)點連接屬性的變化，及其與強迫癥狀之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者組為2013年9月至2016年3月在齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院和齊齊哈爾市精神衛(wèi)生中心就診的患者。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 5th Edition，DSM-5）強迫癥診斷標準，經(jīng)2名主治及以上職稱精神?？漆t(yī)師確診；②年齡18～45歲，初中以上文化程度，右利手；③耶魯布朗強迫量表 （Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）總分≥16分，17項漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton rating scale for depression，HAMD-17）評分＜18 分；④未服用過任何抗強迫藥和其他精神科藥物。排除標準：①患其他符合診斷標準的精神疾??；②患嚴重軀體疾病者；③有藥物依賴及精神活性物質使用情況；④存在MRI禁忌證。

對照組來自同期從社會招募的健康志愿者。入組標準：①年齡18～45歲，初中以上文化程度，右利手；②無符合診斷標準的精神障礙及精神疾病家族史。排除標準同患者組。

本研究已獲得齊齊哈爾醫(yī)學院倫理委員會批準，批準號：（齊）倫審[2013]003號。所有被試簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評估 由2名經(jīng)過量表一致性培訓的精神科醫(yī)生，采用Y-BOCS、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA） 和 HAMD-17對患者的強迫癥狀、焦慮癥狀和抑郁癥狀進行評估。

1.2.2 影像數(shù)據(jù)采集 所有受試者進行彌散張量成像掃描。采用平面回波序列，在65個軸平面，用33個方向進行數(shù)據(jù)采集，重復時間為8400 ms，回波時間為91 ms，視野為250 mm×250 mm，矩陣為128×128，斷層厚度為3 mm，掃描時間為6 min 9 s。再應用自旋回波序列進行頭部矢狀位T1WI掃描，重復時間為2530 ms，回波時間為3.39 ms，矩陣為256×256，視野為 256 mm×256 mm，反轉角度為 7°，斷層厚度為1.33 mm，共128層，掃描時間為5 min 34 s。

1.2.3 圖像數(shù)據(jù)的預處理 基于Matlab2013b平臺，使用DCP軟件（http://github.com/forwho/DCP）進行預處理。過程如下：①將DTI原始DICOM數(shù)據(jù)轉換成NIFTI格式；②進行頭動和渦流校正，依據(jù)頭動校正曲線標準，剔除掃描過程中頭部平移大于2 mm、旋轉角度大于2°的受試者（由于過度頭動，2名對照者被剔除）；③提取腦組織圖像。

1.2.4 腦白質網(wǎng)絡構建 本研究將探討纖維數(shù)目（fiber number，F(xiàn)N）加權的矩陣，F(xiàn)N矩陣的閾值設定為3。具體構建流程見圖1。

1.2.5 基于圖論的分析 采用 Gretna（http://www.nitrc.org/projects/gretna/）軟件分析腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性（節(jié)點全局效率、節(jié)點局部效率、節(jié)點聚類系數(shù)、節(jié)點最短路徑長度和節(jié)點中心度）。

圖1 腦白質網(wǎng)絡構建流程 ①將T1加權圖像（A）標記到DTI原始空間b0圖像（B）；②利用非線性變換（T）將合成的T1圖像投射到標準空間的 ICBM152 T1模板（D）；③通過逆變換（T-1）投射到標準空間下AAL90模板（E），從而將整個大腦分割為90個區(qū)域；④上述所有過程及全腦白質纖維（C）重建均使用DCP軟件完成；⑤通過計算不同腦區(qū)之間白質纖維數(shù)目，構建每名被試的二值化和基于FN值加權的腦白質網(wǎng)絡（F）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0進行統(tǒng)計分析。兩組間比較年齡、受教育年限、各量表評分采用雙樣本t檢驗；性別比較采用檢驗。采用Gretna軟件統(tǒng)計分析模塊，兩組被試腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值比較使用雙樣本t檢驗，F(xiàn)DR校正。提取患者組全腦各白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值，將性別、年齡作為協(xié)變量，與強迫癥狀、焦慮癥狀和抑郁癥狀相關性使用偏相關分析（Bonferroni校正）。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料 患者組和對照組的年齡 （t=0.05，P=0.71）、性別（=0.32，P=1.00）、受教育程度（t=-0.50，P=0.83）差異均無統(tǒng)計學意義，Y-BOCS總分 （t=25.27，P＜0.01）、 強迫思維分 （t=17.98，P＜0.01）、強迫行為分（t=14.92，P＜0.01）、HAMD（t=9.04，P＜0.01）和 HAMA（t=9.00，P＜0.01）總分差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值 與對照組相比，患者組節(jié)點局部效率在左側眶額回 （t=-3.25，P＜0.01）、后扣帶回（t=-2.12， P=0.04）、顳中回（t=-2.16，P=0.03）和右側枕上回（t=-2.45， P=0.02）降低；節(jié)點聚類系數(shù)在左側眶額回（t=-2.76，P＜0.01）、顳中回（t=-2.33， P=0.02）和右側殼核（t=-2.09，P=0.04）降低；節(jié)點最短路徑長度在左側腦島增高（t=2.19，P=0.03）；節(jié)點中心度在左側海馬旁回（t=-2.39，P=0.02）降低，左側腦島增高（t=2.69，P＜0.01）；節(jié)點全局效率組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05， FDR 校正）。 見表 2、圖 2。

表1 患者組與對照組一般資料及臨床癥狀評分

表2 患者組與對照組腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值

圖2 患者組與對照組腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值比較 A圖為節(jié)點局部效率；B圖為節(jié)點最短路徑長度；C圖為節(jié)點聚類系數(shù)；D圖為節(jié)點中心度。OFC.L為左側眶額回；PCG.L為左側后扣帶回；MTG.L為左側顳中回；SOG.R為右側枕上回；INS.L為左側腦島；PUT.R為右側殼核；PHG.L為左側海馬旁回。L為左側；R為右側。紅色為患者組腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值增高的腦區(qū)，藍色為降低的腦區(qū)。檢驗水準α=0.05，F(xiàn)DR校正。

2.3 患者組全腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值與臨床癥狀相關性 偏相關分析結果顯示：患者組腦白質網(wǎng)絡節(jié)點屬性值與Y-BOCS總分、強迫行為因子分、焦慮和抑郁癥狀分均無統(tǒng)計學相關性（P＞0.05，Bonferroni校正）；左側后扣帶回的節(jié)點最短路徑長度值與強迫思維因子分呈負相關（r=-0.41，P＜0.01，Bonferroni校正）。

3 討論

大腦結構連接模式依賴于各腦區(qū)之間連接纖維結構的完整性[5]。大腦白質網(wǎng)絡對于腦區(qū)間信息交流起著重要作用[6]。本研究通過腦結構磁共振和基于圖論的分析方法探討未服藥強迫癥患者大腦白質網(wǎng)絡節(jié)點連接屬性的變化。結果顯示，強迫癥患者節(jié)點局部效率在左側眶額回、后扣帶回、顳中回和右側枕上回降低；節(jié)點聚類系數(shù)在左側眶額回、顳中回和右側殼核降低；節(jié)點最短路徑長度在左側腦島增高；節(jié)點中心度在左側海馬旁回降低，在左側腦島增高；節(jié)點全局效率無明顯改變。強迫癥患者左側后扣帶回節(jié)點最短路徑長度值與強迫思維呈負相關。本研究結果提示強迫癥患者存在大腦白質網(wǎng)絡節(jié)點連接屬性異常，且與強迫癥狀相關。

在本研究中，強迫癥患者眶額回、后扣帶回、顳中回、枕上回和殼核的節(jié)點局部效率、節(jié)點聚類系數(shù)明顯降低。節(jié)點局部效率和聚類系數(shù)主要與短程連接相關，其值降低提示相鄰腦區(qū)之間的短程連接數(shù)量減少，信息傳輸能力降低?？纛~回參與強迫癥患者的反應抑制和行為抑制，是大腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡中的重要腦區(qū)[7]?？纛~回損傷可能與強迫癥患者不能正常終止侵入性的想法和重復的行為有關[8]。后扣帶回是默認網(wǎng)絡的重要腦區(qū)，負責對自我行為監(jiān)測[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)強迫癥患者扣帶回存在結構和功能異常，且與強迫癥狀嚴重程度相關[10-12]；后扣帶回與相鄰腦區(qū)之間短程連接數(shù)量減少，可能與強迫癥反復驗證的行為有關[13]。顳中回參與語言記憶處理和感覺信息整合[14]，YAGI等[15]發(fā)現(xiàn)顳中回白質纖維束的損傷與強迫癥反復檢查癥狀相關。枕上回是視覺與大腦抽象概念加工的主要腦區(qū)，參與強迫癥的思維-行為融合[16]。殼核是背側紋狀體的一部分，額葉-紋狀體通路異常連接可能影響強迫癥患者感覺信息的傳輸[17]。基于以上分析，本研究結果提示皮質-紋狀體-丘腦-皮質環(huán)路 （cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）中相鄰腦區(qū)信息傳輸能力降低可能參與強迫癥的病理生理機制。

除CSTC環(huán)路外，本研究還發(fā)現(xiàn)強迫癥患者左側腦島節(jié)點最短路徑長度和節(jié)點中心度值增高，左側海馬旁回節(jié)點中心度值降低。作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，腦島和海馬旁回在應激和情緒調節(jié)中起重要作用，其功能和結構異?？赡苁菑娖劝Y情緒控制障礙和負性情緒的基礎[18-19]。厭惡刺激任務中，右側腦島和海馬旁回激活顯著增強[20]。節(jié)點最短路徑代表相隔較遠腦區(qū)間的信息傳輸能力[21]。節(jié)點中心度值代表每個腦區(qū)與其他腦區(qū)間白質纖維連接的數(shù)量，反映某個腦區(qū)在腦白質網(wǎng)絡交通中的信息傳遞能力[22]。因此，腦島與其相隔較遠腦區(qū)間信息傳輸能力增強，可能參與強迫癥的負性情緒反應；海馬旁回與其他腦區(qū)間信息傳遞功能降低，可能影響強迫癥的信息加工和認知整合[23]。

本研究存在一定的不足：首先，本研究為橫斷面研究，需要縱向隨訪研究以探討腦白質網(wǎng)絡節(jié)點在強迫癥發(fā)生發(fā)展中的特點；其次，本研究未區(qū)分強迫癥亞型，今后的研究需對不同亞型強迫癥患者的腦白質網(wǎng)絡節(jié)點連接屬性進行研究；最后，本研究未采集神經(jīng)心理學的數(shù)據(jù)，未對腦白質網(wǎng)絡節(jié)點各屬性值與認知、行為、情緒等功能的關系做進一步分析。