產后抑郁癥患者腦白質微觀結構研究☆

黃俊浩 郭定波 易小琦 陳暇女 余嬌艷 石巖 向波 章海林 胡良波

研究表明，11%～18%的產后婦女有抑郁癥狀，且產后2～3個月和6個月是抑郁癥發生的高峰期[1-2]，產后抑郁癥（postpartum depression，PPD）已是社會面臨的重大公共衛生問題。目前，PPD的神經病理機制尚不清楚，其診斷也缺乏實驗室及神經影像等客觀評估指標。近年來，PPD的腦影像學研究集中在功能磁共振方面[3]，鮮有研究關注PPD患者結構連接的改變。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和基于纖維束示蹤的空間統計分析（tract-based spatial statistics，TBSS）技術已成熟應用于分析各類神經精神疾病腦結構變化的研究[4-5]，其中， 各向異性分數（fractional anisotropy，FA）可量化腦白質纖維束異常。因此，本研究利用TBSS技術評估PPD患者全腦白質微觀結構的損害，探究其可能的神經病理機制及神經環路結構改變。

1 對象與方法

1.1 研究對象 PPD組為2017年12月至2019年12月我院產科診斷為PPD的產婦。納入標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition，DSM-5）PPD診斷標準；②年齡 20～40歲；③首次發病，未使用過任何抗抑郁藥物；④愛丁堡產后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）分數≥9分；⑤右利手。排除標準：①常規顱腦MRI檢查有異常；②患有神經系統疾病或其它精神疾病；③存在酒精、藥物等濫用史或依賴史；④既往使用激素避孕者；⑤有MRI檢查禁忌者。共入組33例患者。

選擇同時期身心健康的產婦為對照組。納入標準：①身體健康，無神經精神疾病，及相關疾病家族史；②與PPD組年齡、受教育程度、產后時間相匹配；③EPDS分數≤3分；④右利手。排除標準同PPD組。共入組28名對照。

本研究已獲得重慶醫科大學附屬永川醫院醫學倫理委員會批準[批號：（2016）倫審第（01）號]。所有受試者本人均知曉并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI檢查 所有受試者進行頭部MRI檢查。采用德國西門子3.0 T MRI掃描儀（SIEMENS MAGNETOM Verio Dot）采集數據，12通道頭線圈，用海綿墊固定受試者頭部，保持清醒安靜狀態。依次掃描常規序列 （排除器質性疾病）、T1WI結構像及DTI序列。

T1WI掃描參數：重復時間（repetition time，TR）2300 ms，回波時間（echo time，TE）2.27 ms，視野（field of view，FOV）250 mm×250 mm，矩陣（matrix）256×256， 體素為 1 mm×1 mm×1 mm， 層厚（slice thickness）1 mm，層間（gap）0.5 mm，共 192 層。

DTI掃描參數：TR 為 10200 ms，TE為 93 ms，翻轉角度（flipangle）90°，矩陣為 140×140，FOV 為279 mm×279 mm，層厚 2 mm，層間 0 mm，體素為2 mm×2 mm×2 mm，彌散敏感梯度方向31個，彌散敏感系數b為0、1000 s/mm2，每個梯度方向掃描70個連續層面。

1.2.2 DTI數據處理 采用軟件FSL（https://fsl.fmr ib.ox.ac.uk/fsl）進行DTI數據處理及TBSS分析[6]。DTI數據預處理步驟：①使用Eddy currentcorrection消除DTI數據中由頭動和禍流所引起的形變；②使用BET brain extractin獲取剝腦后的b0像和腦組織的mask、T1WI結構像；③使用DTI FIT Reconstruct diffusion tensors獲得FA值圖像，用于TBSS分析。TBSS分析主要步驟：①使用非線性配準，將每名被試的FA圖像配準到FMRIB58_FA模板上（http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/data/FMRIB58ra FA.html）；②將所有配準到標準空間后的FA圖像構建平均FA圖及白質骨架；③為平均FA圖設置0.2的閾值，去除低于閾值的纖維束，得到平均FA骨架mask及個體FA骨架圖。

1.3 統計學方法 使用SPSS 26.0對一般資料進行統計分析，兩組比較使用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或檢驗。利用FSL軟件分析FA值圖像，使用基于非參數的隨機排列檢驗randomise進行置換檢驗，置換次數為5000次，采用無閾值簇群增強校正 （threshold-free cluster enhancement，TFCE）方法進行多重比較校正。在PPD組內，將兩組差異有統計學意義的白質纖維束FA值與EPDS評分進行Spearman相關分析。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料 兩組間年齡、受教育年限、就業狀況、產況、分娩方式、喂養方式及嬰兒性別的差異無統計學意義（P＞0.05），EPDS評分差異具有統計學意義（Z=-6.799，P＜0.001），見表 1。

2.2 PPD組與對照組纖維束FA值比較 與對照組比較，PPD組右側胼胝體輻射線額部/丘腦前輻射/前扣帶回（P=0.041，TFCE 校正）、右側鉤束（P=0.037，TFCE校正）的FA值減低，差異有統計學意義。見圖1與表2。

2.3 PPD組FA值差異纖維束與EPDS評分的相關性 右側胼胝體輻射線額部/丘腦前輻射/前扣帶回的FA值與EPDS評分無統計學相關性（r=-0.043，P=0.814），右側鉤束的FA值與EPDS評分無統計學相關性（r=-0.020，P=0.913）。

3 討論

目前，PPD的神經病理機制尚不清楚。在既往關于抑郁癥的神經影像學研究[7-9]中，神經損害大多指向由前額葉皮層 （profrontal cortex，PFC）、邊緣皮層結構（limbic）和皮層下核團（subcortical）所構成的情感調控神經環路的結構及功能障礙，包括 PFC-limbic（杏仁核、海馬）、PFC-subcortical（丘腦、紋狀體）環路。而關于PPD的神經影像學研究[10-12]也報道了與抑郁癥類似或相同的白質纖維束及功能腦區受損。是否PPD和抑郁癥有類似的神經病理基礎及共享PFC-limbic-subcortical構成的情感調控神經環路，值得進一步研究。

表1 PPD組與對照組一般資料

圖1 PPD組與對照組比較FA值減低的纖維束 左、中、右分別為矢狀位、冠狀位、軸位。A，右側胼胝體輻射線額部/丘腦前輻射/前扣帶回；B，右側鉤束。綠色代表平均FA白質骨架圖，紅-黃色代表PPD組FA值減低的區域。

表2 PPD組與對照組比較FA值減低的纖維束

本研究結果顯示，PPD患者存在多個白質纖維束異常，涉及右側胼胝體輻射線額部/丘腦前輻射/前扣帶回、右側鉤束，與既往關于抑郁癥的腦白質微觀結構MRI研究結果[13-14]相類似。

胼胝體輻射線額部（前鉗）是由胼胝體膝部纖維束向兩側額部延伸形成，連接兩側大腦半球內側前額葉（medial PFC，mPFC）和眶額皮層（orbital parts of PFC，OFC），而這兩個前額葉亞區是控制情感活動、行為決策和認知功能的重要腦區，既相對獨立，又與前額葉其它亞區、邊緣系統等腦區具有協同作用[15-16]。本研究中PPD組右側胼胝體輻射線額部FA值降低說明大腦半球間的纖維連接微觀結構出現損害，提示胼胝體膝部纖維束損傷可能參與PPD的神經病理機制。該結果與SILVER等[11]報道PPD患者大腦半球間結構連通性受損相類似，與 DELIGIANNIDIS 等[17]、ZHANG 等[18]研究報告PPD患者雙側前額葉皮層亞區之間功能連接改變的發現相一致，說明結構連接損害可能導致功能活動下降。丘腦前輻射是PFC與丘腦間的纖維連接，亦是PFC-subcortical環路組成部分[19]，丘腦內側核群接收來自邊緣系統關于情感、記憶及學習的信息，再由丘腦前輻射投射到PFC，而PFC對決策、社會認知及情感調節過程至關重要[9]。本研究中PPD組右側丘腦前輻射的FA值降低，該結果與既往文獻中PPD患者左側內囊前肢（丘腦前輻射的一部分）FA值降低的結果[11]相一致，提示PFC-subcortical環路中斷，導致自上而下和自下而上的信息傳遞障礙，進而可能對PPD患者認知過程和情感調控產生影響。

前扣帶回是邊緣系統的組成部分之一，鉤束是連接杏仁核、海馬等邊緣系統與額下回、OFC的聯合纖維束，兩者是PFC-limbic的核心組成部分，參與消極、負性情感的調節[8]。本研究發現PPD組右側前扣帶回和右側鉤束的FA值降低，提示PFC-limbic神經環路中斷可能參與PPD的神經病理機制。BHATIA等[13]亦發現抑郁癥患者的鉤束及扣帶回完整性降低，結合本研究結果，間接說明抑郁癥和PPD可能有相同的神經病理機制及神經環路結構改變。而關于PPD的靜息態功能MRI研究發現患者的左側杏仁核與右側眶部額上回、左側眶內額上回之間[10]及杏仁核與扣帶回之間[20]存在功能連接降低，說明PFC-limbic神經環路的結構中斷可能影響功能連接，從而導致PPD患者PFC對邊緣系統自上而下的情感調控出現問題，這可能解釋了PPD患者負性情感調控障礙的神經病理機制。

有研究報道PPD患者左側內囊前肢FA值與EPDS評分呈負相關[11]。本研究未發現右側胼胝體輻射線額部/丘腦前輻射/前扣帶回、右側鉤束的FA值與EPDS評分有統計學相關性。可能原因是：①本研究中的PPD患者大部分僅有輕中度抑郁癥狀；②本研究為橫斷面研究，納入的PPD患者為當前存在抑郁狀態或抑郁癥狀，未進行產前抑郁癥及其它情感性精神病的篩查，不能確定PPD患者腦白質微觀結構改變與癥狀的相關性。

綜上所述，本研究發現PPD患者存在白質纖維束損傷，而這些異常纖維束存在于PFC-limbicsubcortical所構成的情感調控神經環路中，提示PPD與抑郁癥可能存在相同的神經環路結構損害，可能為揭示PPD的神經病理機制提供有效證據。然而，本研究仍存在一些不足：研究的樣本量偏少會增加結果的假陰性可能；本研究中只提取大腦白質一種神經病理學指標（FA值），不能區分FA降低是由于徑向彌散系數 （radial diffusivity，RD）還是軸向彌散系數（axial diffusivity，AD）的改變所致，在未來的研究中應該將這些指標納入。