重性抑郁障礙患者言語流暢性任務(wù)的腦血流動力學(xué)特征研究☆

張福旭 魏燕燕 陳琪 屠莉 劉婉瑩 張?zhí)旌?劉曉華

重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）的診斷主要根據(jù)患者癥狀，尚缺乏客觀的診斷工具。功能性近紅外光譜成像 （functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一項光學(xué)成像技術(shù)，可在皮膚表面測量淺部氧合血紅蛋白（oxygenated hemoglobin，oxy-Hb）與脫氧血紅蛋白（deoxygenated hemoglobin，deoxy-Hb）水平，以反映腦血流動力學(xué)變化。研究表明在任務(wù)態(tài)時，MDD患者大腦皮層氧合狀態(tài)及血流動力學(xué)反應(yīng)相對于健康對照發(fā)生改變[1-2]。言語流暢性任務(wù) （verbal fluency task，VFT）可以反映大腦的認知、記憶與執(zhí)行能力。進行認知任務(wù)時，大腦神經(jīng)活動增加，大腦皮層的血流動力學(xué)發(fā)生相應(yīng)改變，由fNIRS檢測的oxy-Hb水平會相應(yīng)增加。研究表明MDD患者任務(wù)態(tài)下前額區(qū)、雙側(cè)顳區(qū)等大腦皮層的oxy-Hb激活水平比對照組低[1，3-5]。目前國內(nèi)外針對fNIRS區(qū)分MDD的敏感性及特異性研究尚不足。本研究旨在探索MDD患者在言語流暢性任務(wù)時的腦血流動力學(xué)反應(yīng)特征，分析基于fNIRS技術(shù)的腦血流動力學(xué)反應(yīng)量化指標(biāo)在區(qū)分MDD中的應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 MDD組來自2017年3月至2018年3月常州市解放軍102醫(yī)院與上海市精神衛(wèi)生中心門診和住院的MDD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～55周歲；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ） 抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次發(fā)作或復(fù)發(fā)，近1個月內(nèi)未正規(guī)服用抗抑郁藥，未接受過電抽搐治療、經(jīng)顱磁刺激治療等物理治療；④24項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-24）≥20 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性疾病及其他影響研究的軀體活動性疾病；②既往有躁狂或輕躁狂發(fā)作；③當(dāng)前有嚴重自殺風(fēng)險，HAMD-24項目3（自殺項）≥3分；④患有其他精神障礙；⑤妊娠、哺乳期婦女。

對照組來自公開招募的健康受試者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～55周歲；②不患精神疾病，無精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性疾病及其他影響研究的軀體活動性疾病；②妊娠、哺乳期婦女。

本研究已通過上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 人口學(xué)與臨床資料收集 使用自制病例記錄表采集MDD組和對照組一般人口學(xué)資料，以及MDD組患者起病年齡、發(fā)作次數(shù)、用藥種類、用藥時間等臨床資料。分別使用HAMD-24、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、臨床總體印象-嚴重程度量表（clinical global impressionseverity scale，CGI-S）評估患者抑郁癥狀、焦慮癥狀和臨床癥狀嚴重程度。

1.2.2 VFT刺激任務(wù) 所有受試者使用VFT刺激任務(wù)以激活大腦血流動力學(xué)反應(yīng)。在獨立房間內(nèi)，保持外界環(huán)境安靜，受試者坐在椅子上，視線正對顯示器距離60 cm，囑其全程注視顯示器上的“＋”符號，頭保持不動。實驗開始時播放指導(dǎo)語音頻“檢查開始，請重復(fù)讀數(shù)12345”，同時開始記錄近紅外信號；30 s、50 s、70 s時分別播放指導(dǎo)音頻“中國的中”、“日本的日”、“藍天的藍”，受試者分別用 “中”、“日”、“藍”3個字盡可能多地組詞，每個字有20 s組詞時間。90 s時播放指導(dǎo)音頻“請重復(fù)讀數(shù)12345，直到檢查結(jié)束”，170 s時檢查結(jié)束，并結(jié)束近紅外信號采集。

1.2.3 功能近紅外光譜成像檢測 進行VFT刺激任務(wù)同時，對受試者進行功能近紅外光譜成像檢測。使用日立ETG-4000功能近紅外光譜成像儀，光極帽包含16個發(fā)射光源和17個探測器，光源發(fā)射695 nm和830 nm兩個波長的近紅外光。依據(jù)Beer-Lambert定律將光探測器采集的光信號轉(zhuǎn)換為oxy-Hb濃度信號[6]。光源和探測器之間距離3 cm，可以檢測距離頭皮2～3 cm處oxy-Hb的濃度動態(tài)變化[7]，相鄰的光源和探測器之間構(gòu)成一個通道，共52通道，采樣率為10 Hz。根據(jù)國際10-20系統(tǒng)將光極帽覆蓋前額及雙側(cè)顳區(qū)，最低點與Fp1-Fp2齊平。使用ETG-4000系統(tǒng)軟件計算積分值和重心值。積分值代表VFT任務(wù)下由oxy-Hb濃度變化反映的血流動力學(xué)反應(yīng)強度，單位為毫摩爾-毫米 （millimolar-millimeter， mmol·mm）；重心值代表血流動力學(xué)反應(yīng)強度達一半時所需時間，單位為秒（second，s）。 采用 FC-NIRS[8]工具包進行信噪比 （signal noise ratio，SNR）分析，排除SNR＜2的通道和數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。兩組性別比較采用檢驗，年齡比較采用獨立樣本t檢驗，受教育年限、組詞總數(shù)為非正態(tài)分布，組間比較使用Mann-Whitney U檢驗。積分值與重心值組間比較采用獨立樣本t檢驗。將受教育年限、年齡、性別、組詞總數(shù)作為協(xié)變量，使用協(xié)方差分析比較積分值與重心值組間差異。患者各量表分數(shù)與前額及雙側(cè)顳區(qū)積分值相關(guān)性使用Pearson相關(guān)分析。使用多因素logistic回歸（Enter法）篩選可以區(qū)分MDD組與對照組的因子，篩選出的fNIRS信號變量用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，計算曲線下面積（area under curve，AUC），依據(jù)約登指數(shù)計算最佳截斷值，分析其區(qū)分MDD組的敏感度和特異度。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征 納入53例MDD患者和54名對照。MDD組與對照組性別（=0.449，P=0.503）、年齡（t=1.521，P=0.132）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MDD組受教育年限低于對照組（Z=-5.970，P＜0.001）。 見表 1。

2.2 前額與雙側(cè)顳區(qū)任務(wù)下激活特征 MDD組和對照組VFT任務(wù)中組詞總數(shù)的中位數(shù)分別為6.0（6.0， 7.0）個與 7.0（6.0， 9.0）個，MDD 組組詞總數(shù)低于對照組（Z=-3.682，P＜0.001）。

MDD 組前額（t=-5.696，P＜0.001）及雙側(cè)顳區(qū)（t=-3.269，P=0.001）積分值低于對照組，前額及雙側(cè)顳區(qū)重心值在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。采用協(xié)方差分析校正年齡、性別、受教育年限、組詞總數(shù)因素后，前額積分值（F=39.271，P＜0.001）和雙側(cè)顳區(qū)積分值（F=9.841，P=0.002）兩組間差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 任務(wù)下大腦激活特征與臨床特征相關(guān)性 前額及雙側(cè)顳區(qū)積分值、重心值與HAMD-24、HAMA、CGI-S量表相關(guān)性均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 篩選可區(qū)分MDD組的因子 多因素logistic回歸分析顯示，fNIRS信號數(shù)據(jù)中前額積分值對區(qū)分 MDD 組有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.024，P=0.001），見表3。

2.5 VFT任務(wù)時大腦激活反應(yīng)區(qū)分MDD的價值對前額積分值區(qū)分MDD組與對照組進行ROC分析，見圖 1。 AUC 為 0.811（95%CI：0.732～0.890）。依據(jù)約登指數(shù)，前額積分值最佳截斷值為30.45 mmol·mm，此時區(qū)分 MDD組敏感度為56.6%，特異度為88.9%。

表1 MDD組與對照組一般資料及臨床特征

表2 MDD組與對照組前額和雙側(cè)顳區(qū)積分值、重心值

表3 logistic回歸分析篩選區(qū)分MDD組的因子

圖1 前額積分值區(qū)分MDD組ROC分析

3 討論

fNIRS是基于光學(xué)信號測量腦氧合狀態(tài)的新技術(shù)，具有較高的時間分辨率，可以實時捕獲大腦淺層血液動力學(xué)響應(yīng)信號，間接監(jiān)測大腦皮層血流動力學(xué)狀態(tài)。本研究旨在探索MDD患者在VFT任務(wù)時的腦血流動力學(xué)反應(yīng)特征。既往研究結(jié)果表明VFT任務(wù)可以喚起大腦血流動力學(xué)反應(yīng)[4]。積分值與重心值是反映大腦血流動力學(xué)反應(yīng)隨時間變化的指標(biāo)。積分值代表任務(wù)期間血流動力學(xué)反應(yīng)總量，是強度指標(biāo)，其值越高代表與認知任務(wù)相關(guān)的神經(jīng)活動越多；重心值代表實驗全程（包含靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)）fNIRS信號改變到達一半時所需時間，其值越小表示進行任務(wù)后皮層反應(yīng)越迅速和放松[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)年齡、性別、受教育年限、組詞總數(shù)因素校正后，MDD組VFT任務(wù)期間前額區(qū)積分值和雙側(cè)顳區(qū)積分值低于對照組。該結(jié)果與一項納入14個fNIRS研究的meta分析結(jié)果[11]一致，提示MDD患者腦血流動力學(xué)反應(yīng)可能低于健康對照[12]。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)fNIRS信號中前額積分值對區(qū)分MDD組有統(tǒng)計學(xué)意義。ROC分析發(fā)現(xiàn)前額積分值在最佳截斷值時區(qū)分MDD的敏感度為56.6%，特異度為88.9%。此結(jié)果略低于國內(nèi)田菊等[13]的研究結(jié)果（敏感性66.1%，特異性91.4%），與日本研究[14]結(jié)果較一致（敏感性51.5%，特異性90.2%）。以上結(jié)果提示基于fNIRS檢測VFT任務(wù)下的大腦血流動力學(xué)反應(yīng)對區(qū)分MDD具有一定價值。

本研究未發(fā)現(xiàn)fNIRS信號與臨床癥狀的相關(guān)性。而有研究表明基于fNIRS檢測的大腦血流動力學(xué)反應(yīng)與MDD癥狀之間存在相關(guān)性：一項為期1.5年的縱向研究結(jié)果顯示，84.6%的MDD患者在癥狀緩解之后右下額回對應(yīng)通道oxy-Hb反應(yīng)水平有恢復(fù)趨勢[15]；TSUJII等[16]研究發(fā)現(xiàn)憂郁型MDD患者在VFT任務(wù)下大腦皮層的激活程度較非憂郁型低。本文結(jié)果與這些研究不一致，可能原因是本研究樣本量較小，以及患者類型與文獻研究不同。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MDD患者在進行言語流暢性任務(wù)時前額及雙側(cè)顳區(qū)血流動力學(xué)反應(yīng)強度低于對照組，與現(xiàn)有的大部分研究結(jié)果一致。本研究為小樣本橫斷面研究，具有一定局限性，不能說明腦血流動力學(xué)反應(yīng)與臨床癥狀、治療反應(yīng)的關(guān)系。目前相關(guān)縱向研究較少，未來仍需高質(zhì)量縱向研究以闡明MDD腦血流動力學(xué)反應(yīng)與臨床癥狀、治療反應(yīng)是否存在確切關(guān)聯(lián)。此外，任務(wù)下MDD患者腦血流動力學(xué)反應(yīng)降低的生理機制尚不明確，可能與線粒體功能失調(diào)[17]、微血管調(diào)節(jié)失衡[18]等因素有關(guān)。MDD腦血流動力學(xué)反應(yīng)改變的生理機制仍需未來研究進一步探索。