動脈瘤介入栓塞術后非原動脈瘤部位血管破裂出血臨床分析☆

楊與敏 梁小龍 龍曉東 葉峰 鄒林波 劉之彝 李愛國

血管內介入栓塞術是一種微創，有效，安全的動脈瘤治療方式[1-2]。但是我們在臨床工作中發現少數介入栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血病例。該類患者出血部位遠離原動脈瘤部位，亦無病變血管，其出血原因不明，臨床特點以及發生率亦未知。本研究主要探討顱內動脈瘤介入栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血患者的臨床特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：①經腦血管檢查（DSA或CTA）證實顱內動脈瘤患者；②成功實施介入栓塞治療患者;③術后生存時間超過1個月。排除標準：①合并其他腦血管疾病患者（如腦血管畸形、煙霧病、腦動靜脈瘺、急性腦梗死等）；②合并嚴重凝血功能障礙患者、嚴重心血管疾病、肝腎功能障礙等；③圍手術期高血壓患者。回顧性分析我院從2012年1月至2019年12月符合納入、排除標準的497例患者臨床資料。

1.2 資料收集 收集患者的臨床資料，包括患者基本情況（年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病及高血壓）、動脈瘤特征（動脈瘤位置、破裂狀態及動脈瘤大小）、治療差異（根據置入支架個數及置入支架后需行雙聯抗血小板治療分為單純彈簧圈栓塞，單支架并雙抗治療及多支架并雙抗治療）。動脈瘤位置按頸內動脈系統動脈瘤及椎基底動脈系統動脈瘤分為前循環動脈瘤及后循環動脈瘤。破裂狀態根據術前動脈瘤是否破裂分為未破裂及破裂。動脈瘤大小根據動脈瘤直徑分為＜5 mm，5～10 mm及＞10 mm。

1.3 治療方法 全麻下行彈簧圈介入栓塞或支架輔助彈簧圈介入栓塞術。由于動脈瘤特征的不同，術中根據情況決定是否置入支架。采用的支架包括：LVIS 支架（美國 MicroVention 公司），Neuroform支架（美國Boston Scientific公司），Enterprise支架（美國Cordis公司），Pipeline血流導向裝置（美國，Ev3公司）。術后即刻行DSA以評估動脈瘤栓塞程度及載瘤動脈血流情況。擇期手術患者于術前3 d開始口服雙抗藥物（氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg）；急診手術患者于術前3 h常規口服雙抗藥物（阿司匹林300 mg+氯吡格雷225 mg）。行支架輔助彈簧圈栓塞患者術后均予雙抗治療 （阿司匹林 100 mg/d，6個月；氯吡格雷 75 mg/d，3個月）。出現腦實質出血患者停用氯吡格雷，予阿司匹林抗血小板治療。

1.4 評估標準 患者術前均已完善頭部CT或MRI檢查。非原動脈瘤部位血管破裂出血標準：①與術前CT或MRI比較，有新的腦實質出血灶；②腦實質出血部位遠離動脈瘤所在部位；③發生出血時間為圍手術期30 d內。發生腦實質出血患者預后以GOS預后評分標準判定（5分，預后良好；4分，中度殘疾；3分，嚴重殘疾；2分，植物生存狀態；1分，死亡）。Raymond分級評估動脈瘤栓塞情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0進行分析，計數資料采用例數（%）表示，組間比較采用檢驗/連續校正/Fisher確切概率法；多個樣本率進一步的兩兩比較采用Bonferroni校正，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料 497例患者，5例栓塞3個動脈瘤，46例栓塞2個動脈瘤，446例栓塞單一動脈瘤，共栓塞553個動脈瘤。202例行單純彈簧圈栓塞治療，295例行支架輔助彈簧圈栓塞治療 （277例術中置入單支架，17例術中置入2個支架，1例術中置入3個支架，共置入314個支架）。497例患者中發生圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血12例（2.41%，出血組，其余病例為未出血組），發生出血時間均在術后 1～15 d，其中 3例（3/12）發生神經功能障礙。非原動脈瘤部位血管破裂出血的12例患者（表1）中11例置入支架并行雙抗治療，1例行單純彈簧圈栓塞（該患者系右側頂枕葉腦出血開顱血腫清除術后1個月，行左側頸內床突-眼段未破裂動脈瘤介入栓塞治療，介入術后第4 d，再次發生右側頂枕葉出血，術前DSA已排除右側頂枕葉血管畸形）。

2.2 出血組與未出血組組間因素比較 介入栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血發生率：多支架并雙抗患者出血發生率最高（16.67%），依次為單支架并雙抗患者（2.89%）、單純彈簧圈栓塞患者（0.50%），差異有統計學意義（P=0.002）；未破裂動脈瘤患者出血發生率（5.60%）高于破裂動脈瘤患者（1.34%），差異有統計學意義（=7.178，P=0.007）。出血組與未出血組比較，年齡（=1.853，P=0.173）、性別（=1.644，P=0.200）、高血壓史（=1.215，P=0.270）、糖尿病史（P=0.492）、吸煙史（=0.430，P=0.512）、飲酒史（=0.357，P=0.550）、動脈瘤位置（P=0.056）、動脈瘤大小（P=0.139），8 個變量差異無統計學意義（均P＞0.05），見表2-4。

3 討論

顱內動脈瘤介入栓塞術后圍手術期出血是最嚴重的并發癥之一，雖然其發生率低，但是一旦發生可能造成嚴重神經功能障礙甚至死亡[3-5]。國內對介入栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血尚無相關報道。本研究顯示介入栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血發生率為2.41%，3例（3/12）出血患者出現嚴重神經功能障礙。目前對于非原動脈瘤部位血管破裂出血的發生機制不明確。

表1 12例圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血患者的臨床資料

表2 出血組與未出血組患者基本情況比較 例

表3 出血組與未出血組動脈瘤特征比較 例

表4 出血組與未出血組治療差異比較 例

本研究顯示單支架、多支架并雙抗治療患者栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血發生率均高于單純彈簧圈栓塞患者。介入栓塞術中置入支架的目的是防止瘤體內的彈簧圈凸入載瘤動脈內，其提高了動脈瘤的栓塞率同時也降低了動脈瘤的復發率，但也增加了圍手術期并發癥的發生率，主要為缺血性并發癥[6]。為避免支架置入后誘發的血栓栓塞事件，術后常規給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療。患者對抗血小板治療的高反應可能是圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血的因素之一。STONE等[7]報道8582例冠脈支架置入患者術后予阿司匹林及氯吡格雷雙抗治療，發現患者對阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療的高反應，均與臨床出血有相關性。

本研究結果顯示多支架并雙抗患者栓塞術后圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血發生率最高。既往研究表明多支架置入后增加了血栓栓塞事件的發生率，但其導致圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血的風險增加的機理并不明確。可能與腦梗死區域的出血轉化有關。BRINJIKJI等[8]在分析血流導向裝置治療顱內動脈瘤圍手術期出血原因時考慮血栓栓子脫落所致腦梗死區域出現繼發性的出血轉化。因此任何導致血栓栓塞事件發生率增加的因素也可能導致圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血發生率增加。而患者對雙抗治療的抵抗就是增加血栓栓塞事件發生的因素之一。BRAR等[9]一項meta分析對3059個病例的研究顯示約有1/3患者對阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療存在抵抗；約有1/3患者對氯吡格雷藥物抗血小板治療不響應或響應不足。本研究中所有支架置入患者采用相同的雙抗治療方案，單一的雙抗治療方案無法避免患者對抗血小板藥物的抵抗或響應不足。因此置入多支架及患者對抗血小板藥物的抵抗兩種因素相互作用，導致圍手術期血栓栓塞事件的發生率增加，繼而增加了梗塞區出血轉化的發生率。為改善患者對氯吡格雷的抵抗或響應不足，有研究表明增加氯吡格雷的用量可以增強其抑制血小板聚集的作用，替格瑞洛對氯吡格雷低反應的患者抗血小板治療有效[10]。

本研究中未破裂動脈瘤患者栓塞術后出血發生率高于破裂動脈瘤患者。既往對介入栓塞術后圍手術期出血并發癥的研究均納入動脈瘤再破裂所致出血這一因素，因此大多數研究得出破裂動脈瘤患者圍手術期出血并發癥的發生率高于未破裂動脈瘤患者[4]。本研究考慮非原動脈瘤部位血管破裂出血的主要原因是患者對雙抗治療的敏感性差異及支架置入后血栓栓塞事件發生后的出血轉化。而125例未破裂動脈瘤患者中有92例（73.6%）患者置入支架，支架置入率遠遠高于破裂動脈瘤患者（54%），所以本研究中未破裂動脈瘤患者的圍手術期非原動脈瘤部位血管破裂出血發生率高于破裂動脈瘤患者，可能與支架置入率高有相關性。