來那度胺對多發性骨髓瘤患者自體移植造血干細胞采集影響

郭秋霞，王吉剛，劉彥琴，劉景華，張美玉，李敏燕，吳澤來，佟丹江

1.北部戰區總醫院 血液科，遼寧 沈陽 110016；2.大連醫科大學 研究生院，遼寧 沈陽 116000

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系統常見的惡性克隆性漿細胞疾病，好發于老年人。隨著新藥時代的到來，免疫調節劑及蛋白酶體抑制劑可加大MM患者的緩解深度，使得微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)陰性率進一步提高，患者的總生存期得以延長[1]。有研究表明，來那度胺、硼替佐米及地塞米松(lenalidomide，bortezomib and dexamethasone，RVD)方案誘導治療MM患者后MRD陰性率較高，但是聯合自體造血干細胞移植后MRD陰性率更高[2]，自體造血干細胞移植依然是MM患者治療中的重要組成部分。來那度胺對骨髓具有抑制作用，但對MM患者外周血造血干細胞采集之間是否存在影響，需進一步觀察研究。本研究回顧性分析了42例MM患者的自體干細胞移植的臨床資料，旨在探討含來那度胺的化療方案對MM患者自體移植造血干細胞采集的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰區總醫院血液科2015—2020年接受自體造血干細胞移植的42例MM患者為研究對象。納入標準：符合MM診斷標準；具有自體造血干細胞移植適應證。排除標準：自身因素導致的采集失敗者；疾病終末期者。其中，男性23例，女性19例；年齡41～68歲，平均年齡57歲。比較RVD與硼替佐米、環磷酰胺及地塞米松(bortezomib cyclophosphamide and dexamethasone，BCD)化療方案對造血干細胞采集的影響時，選取我院2018—2020年收治的32例MM患者為研究對象，并根據不同方案將其分為RVD組(n=10)與BCD組(n=22)。按照年齡將患者分為年齡≤60歲組(n=24)與年齡>60歲組(n=18)。按照化療療程數將患者分為療程<6次組(n=27)和療程≥6次組(n=15)。本研究經醫院倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 分別統計患者年齡、性別、疾病類型、細胞遺傳學、疾病狀態、動員前化療方案、動員前化療療程數、單個核細胞計數、CD34+細胞計數及首次采集成功比例。首次采集數是指第1次動員后的第1天采集數量，包括單個核細胞和CD34+細胞。分析年齡、動員前化療方案、動員前化療療程數與造血干細胞采集間的關系。42例患者均采用大劑量的環磷酰胺聯合粒細胞刺激因子進行外周血干細胞動員。環磷酰胺劑量為3 g/m2，分2 d給藥，同時進行美司鈉解救治療。化療后，患者白細胞低點拐點處開始給予粒細胞刺激因子10 μg/(kg·d)皮下注射至干細胞采集。當患者白細胞升至4×109個/L以上時，采用梯度離心的方法分離外周血單個核細胞，并計算CD34+細胞數值。采集成功的指征為CD34+細胞≥2×106個/kg。造血重建判斷標準：無血小板輸注情況下，血小板計數連續7 d>20.0×109個/L為血小板植入；無粒細胞刺激因子治療的情況下，中性粒細胞計數連續2 d>0.5×109個/L為中性粒細胞植入。

2 結果

2.1 動員前化療方案對造血干細胞采集及植入影響 RVD組患者單個核細胞、CD34+細胞、首次采集成功率均低于BCD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。BCD組中4例患者植入情況因記錄不詳而導致資料缺失，1例移植期間感染明顯影響植入排除。RVD組患者中性粒細胞植入與血小板植入時間均大于BCD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 動員前化療方案對MM患者造血干細胞采集的影響

2.2 年齡對造血干細胞采集的影響 年齡>60歲患者首次采集CD34+細胞計數低于年齡≤60歲組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者單個核細胞計數與首次采集成功率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 動員前化療方案對MM患者造血干細胞植入的影響

2.3 動員前化療療程數對造血干細胞采集的影響 療程<6次組患者首次采集CD34+細胞計數高于療程≥6次組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者單個核細胞計數與首次采集成功率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 年齡對MM造血干細胞采集影響

3 討論

多項研究表明，來那度胺是造血干細胞采集的危險因素，可以抑制骨髓和改變基質環境，進而影響造血干細胞采集成功率[3]。在新藥時代，大量的靶向治療藥物被應用于MM臨床救治，但是自體造血干細胞移植仍然是一線治療方法[4]，在方案選擇時需考慮對造血干細胞采集的影響。自體移植成功的前提就是造血干細胞的成功采集。有研究顯示，普樂沙福動員方案可彌補來那度胺對造血干細胞的損耗，提高采集效益[5-6]，但價格昂貴，受到多方面限制。Dosani等[6]研究表明，來那度胺的使用可導致髓系和紅系祖細胞降低。Zheng等[7]研究顯示，4例以來那度胺采集CD34+細胞患者均失敗，表明來那度胺的使用是造血干細胞采集的不利因素(P<0.05)。有研究顯示，來那度胺抑制骨髓是通過誘導毒性T細胞和NK細胞產生干擾素-Υ進而發揮作用[8]。國外多項研究表明，來那度胺的使用可增加造血干細胞采集的失敗率，CD34+細胞數下降[9-10]，與本研究結果一致。目前建議使用來那度胺化療方案的患者在前4個周期內即行干細胞采集術，并應盡可能與造血干細胞采集間留有足夠的藥物洗脫期，以供患者機體的恢復[11-12]。

表4 采干前化療程數對MM造血干細胞采集的影響

有研究顯示，輸注CD34+細胞數越充足，患者移植后血小板的長期恢復情況就越好，需要輸血的概率越小，可使患者獲得的較長總生存時間，但與1年生存率無關[13]。本研究結果顯示，RVD組患者單個核細胞、CD34+細胞、首次采集成功率均低于BCD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這一結果表明，細胞植入越早，發生并發癥概率越小，能進一步降低醫療及護理成本。本研究結果還顯示，年齡>60歲組患者首次采集CD34+細胞計數低于年齡≤60歲組，差異有統計學意義(P<0.05)，與國內外研究結果一致[6,14]。隨著年齡的增長，身體機能發生不可逆性的退化，這提示對于60歲以上患者更應該重視臨床治療方案的使用，盡量避免不利因素對造血干細胞采集的影響，應慎重選擇。本研究結果顯示，療程<6次組患者首次采集CD34+細胞計數高于療程≥6次組，差異有統計學意義(P<0.05)。療程≥6次患者干細胞損害較大，獲得的CD34+細胞數量較少。筆者認為，任何化療均不可避免對造血干細胞產生影響。有研究顯示，沙利多胺可降低約10%的干細胞產量，同時硼替佐米也是導致造血干細胞的產量下降的原因[15]。

綜上所述，含有來那度胺的化療方案會損傷造血干細胞，增加造血干細胞采集難度，尤其對于年齡>60歲患者，動員前含有來那度胺的化療方案應慎用。動員前化療療程數應適中，過多的化療會損害造血干細胞。治療期間，應盡量避免不利因素對采集干細胞能力的影響。