PCSK9 抑制劑依洛尤單抗注射液治療他汀類藥物不耐受的高脂血癥患者臨床觀察

王郁馨，張志遠

（1.天津市環湖醫院，天津 300350； 2.天津市胸科醫院，天津 300051）

隨著社會老齡化和城市化進程逐漸加快，居民不健康的飲食及生活方式愈發突出，一定程度上造成我國居民心腦血管病發病率逐年上升，據推測腦卒中患者約有1 300 萬，冠心病患者約1 100 萬，而心腦血管死亡占居民疾病死亡構成40% 以上，居首位，高于腫瘤及其他疾病［1］。高脂血癥是心腦血管疾病最重要的影響因素之一。大量研究已證實，低密度脂蛋白膽固醇水平越低，心血管事件風險越小。合理使用他汀類藥物可以通過顯著降低LDL-C 的水平來降低心腦血管疾病的發生，因而他汀類藥物被認為是心腦血管疾病的管理的一線藥物［2］。然而在臨床實際應用中，部分患者不能耐受他汀類藥物，表現為給藥后會出現明顯肌痛、肌酶升高、肝功能受損、胃腸道不適等［3，4］，這些不良反應嚴重影響了患者用藥的依從性和給藥劑量，一定程度上增加了其罹患心腦血管疾病的風險。PCSK9 抑制劑依洛尤單抗可以選擇性地與PCSK9 結合，進而阻止PCSK9 與低密度脂蛋白受體（LDLR）的結合，從而減少對LDLR 的降解，使得LDLR 可循環到肝細胞表面以清除更多的血漿低密度脂蛋白（LDL）。且該藥物安全性較高，研究顯示使用依洛尤單抗的患者不良反應發生率與使用安慰劑的人群相似［5，6］。本研究旨在探討PCSK9 抑制劑依洛尤單抗對他汀類不耐受的高脂血癥患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月—2020 年8 月本院診斷為高脂血癥住院患者，既往給予他汀類藥物治療出現肌肉疼痛、磷酸激酶增高或肝功能異常等不良反應的患者64 例，隨機分為對照組和實驗組各32 例。對照組男18 例，女14 例；平均年齡（62.75±10.63）歲；并發高血壓患者15 例，并發糖尿病患者6 例，吸煙的患者10 例。實驗組男20 例，女12 例；平均年齡（59.13±12.46）歲；并發高血壓患者13 例，并發糖尿病患者7 例，吸煙的患者8 例。兩組患者性別、年齡、并發癥、病情等指標均無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入和排除標準 納入標準：患者年齡35 ～85歲；臨床診斷為高脂血癥；患者對他汀類藥物不耐受。排除標準：嚴重的肝、腎或其他重要臟器功能不全；急性腦梗死、急性心肌梗死患者；妊娠及準備妊娠女性；過往使用依洛尤單抗時發生過不良反應；正在參加其他藥物的臨床研究。患者及其家屬對本研究知情同意并經醫院倫理委員會批準簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對照組口服血脂康膠囊，600 mg/次，2次/d，連服14 d；實驗組在對照組的基礎上聯合PCSK9 抑制劑依洛尤單抗注射液，治療首日單次給予140 mg 皮下注射。兩組療程均為14 d。比較兩組患者治療前后低密度脂蛋白膽固醇、血清總膽固醇和甘油三酯的改善情況。兩組患者治療前后進行肝、腎、心、肺等功能檢查，記錄兩組不良反應發生情況。

1.4 統計方法 所有數據采用SPSS 21.0 統計學軟件進行分析處理。計數資料用χ2檢驗，計量資料用x±s表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后降脂效果比較 對照組治療前后比較，LDL-C 、TG 和TC 水平均降低，結果具有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；實驗組治療前后比較，LDL-C、TG 和TC 水平均降低，結果具有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。治療后實驗組LDL-C 和TC 水平的改善優于對照組，兩組比較有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后降脂效果比較mmol/L

2.2 兩組患者治療前后不良反應比較 兩組患者治療前后進行肝、腎、心、肺等功能檢查，均未見異常；治療期間兩組均未見其他明顯不良反應。

3 討論

高脂血癥是心腦血管疾病的重要風險因素之一，已有研究表明，LDL-C 水平每降低1 mmol/L 即可使主要心血管事件的發生風險降低20%，病死率也相應減少10%［7］。降脂藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等在內的多種他汀類藥物已在臨床上廣泛使用，收到了良好的降血脂效果。然而部分患者對于此類藥物不能耐受，臨床應用中，有些患者出現了肌酶升高、肝功能受損等一系列的嚴重不良反應，導致患者被迫停藥［8］。對這類對他汀類藥物不耐受或使用后可引起肝酶和肌酶升高的高脂血癥患者，使用血脂康是一種較為安全有效的治療方案，臨床研究表明，血脂康可以降低TC、TG和LDL-C［9］。PCSK9 抑制劑的出現為這一臨床難題提供了又一種新的治療手段，該類藥物可用于對他汀類藥物不耐受的患者，并且可以顯著降低LDL-C 的水平，改善患者血脂狀態，從而降低包括心肌梗死和腦卒中在內的心腦血管不良事件的發生率［10，11］。

PCSK9 抑制劑在我國首先適用于成人和12 歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥患者降低LDL-C 水平。之后，該藥又增加用于成年人動脈粥樣硬化心血管病患者和成人原發性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常患者的適應證，以期降低心血管事件風險［12］。在本研究中，對照組患者在單用血脂康治療后，有較為明顯的治療效果。而實驗組患者在聯用了血脂康和PCSK9 抑制劑依洛尤單抗2 周后，臨床治療效果更為明顯。研究表明，在具有極高危風險的心腦血管疾病患者中，使用此類藥物快速而穩定的降脂，可最大程度的降低包括卒中、心肌梗死等在內的心血管事件的發生率20%以上［5］。

依洛尤單抗推薦皮下給藥劑量為140 mg 每2 周1 次或420 mg 每月1 次。本研究受限于患者的住院時長，采用了140 mg 每2 周1 次的給藥方案。有學者研究表明，420 mg 每月1 次的給藥方案在不良反應發生率上與安慰劑組無統計學差異，而140 mg 每2 周1 次的給藥方案的不良反應發生率顯著高于安慰劑組，提示420 mg 每月1 次的給藥方案可能具有更高的安全性［13］。但總體來說，依洛尤單抗的安全性和耐受性均良好。

綜上所述，對于傳統口服降脂藥物不耐受的患者，PCSK9 抑制劑依洛尤單抗則為其提供了一種新的治療手段，可與傳統藥物血脂康聯合使用快速降低高脂血癥患者的血脂水平，且安全性良好。