阿加曲班對大動脈粥樣硬化性腦梗死動脈-動脈栓塞發病機制患者的療效

張卓

目前對缺血性腦卒中患者倡導進行依據病因及發病機制的個體化治療和二級預防，以精準改善患者急性期神經功能缺損及預后。國際上目前應用較廣泛的缺血性腦卒中的病因學分類標準是1993年提出的Org10172急性卒中治療試驗(Trial of Org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型。但由于TOAST分型沒有對大動脈粥樣硬化(large artery atherosclerosis，LAA) 的發病機制進行分析，中國學者于2011年提出的中國缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke sub-classification，CISS)分型標準，對LAA型腦梗死的發病機制進行了定義。目前在CISS分型為LAA且發病機制為動脈- 動脈栓塞的患者治療方面，包括靜脈溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纖、改善循環等，但是靜脈溶栓治療僅適合時間窗以內的患者，傳統的抗凝治療如低分子肝素等雖可能對缺血性腦卒中患者有效，但出血風險較高，最終預后尚不明確，因此并不推薦常規使用。近年來，許多研究[1-6]報道了阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑在急性腦梗死及血栓栓塞性疾病患者的治療中顯示出了良好的有效性與安全性。為進一步探討阿加曲班對CISS分型為LAA發病機制為動脈- 動脈栓塞的腦梗死患者的療效，于是對阿司匹林聯合阿加曲班治療方案與阿司匹林聯合氯吡格雷治療方案在此型腦梗死患者的治療效果進行對比分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 本研究為一項回顧性觀察研究，根據患者住院病歷資料提取用藥情況、CISS分型及發病機制等相關信息，收集于2019年1月至2020年1月在天津市環湖醫院神經康復科住院并符合如下納入及排除標準的腦梗死患者。

1.1.1 入選標準 年齡18～75歲；依據中國急性缺血性腦卒中診治指南2014制定的缺血性腦血管病的診斷標準，臨床明確診斷為腦梗死；依據CISS分型標準，分型為LAA且發病機制為動脈-動脈栓塞；住院期間使用阿司匹林聯合阿加曲班或者阿司匹林聯合氯吡格雷治療；且用法如下：阿司匹林用法為100 mg/d；氯吡格雷用法為75 mg/d；阿加曲班用法為開始48 h內60 mg/d，其后的5 d中20 mg/d，2次/d，10 mg/次。

1.1.2 排除標準 既往疾病導致嚴重后遺癥影響本次評分者；住院治療期間阿司匹林、阿加曲班及氯吡格雷有交叉或更換者；住院期間因出凝血功能異常，嚴重肝、腎功能不全等情況而減量使用或停用者。

分組：共納入CISS分型為LAA且發病機制為動脈-動脈栓塞患者124例，依據住院時治療方案分為觀察組(阿司匹林聯合阿加曲班)和對照組(阿司匹林聯合氯吡格雷)。

1.2 資料收集 收集納入患者姓名、性別、出生日期、入院日期、臨床用藥方案、入院時NIHSS評分、出院時NIHSS評分、入院時Barthel(BI)指數評分、出院時Barthel指數評分、住院天數。

1.3 評定標準 根據1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》定義。基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加在18%以內；惡化：NIHSS評分較治療前增加18%以上。以基本痊愈、顯著進步及進步判定為有效，以無變化及惡化判定為無效。

1.4 統計學方法 使用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料用率表示，采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗；計量資料采用(±s)描述，先進行正態分布性檢驗，若符合正態分布，采用t檢驗，若非正態分布時，采用非參數檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 本研究共納入患者124例，其中男69例，女55例，平均年齡(65.27±10.41)歲。其中觀察組66例，男35例，女31例，平均年齡(65.38±10.55)歲；對照組58例，男30例，女28例，平均年齡(65.25±11.02)歲。兩組間年齡、性別等比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者NIHSS和BI評分比較 觀察組和對照組在出院時NIHSS評分和BI評分均較入院時降低，差異具有高度統計學意義(P＜0.001)。觀察組與對照組相比，出院時NIHSS評分及BI評分差異均無統計學意義(P＝0.13；P＝0.11)。見表1～2。

表1 兩組患者NIHSS 評分比較(±s) 單位：分

表1 兩組患者NIHSS 評分比較(±s) 單位：分

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表2 兩組患者BI評分比較(±s) 單位：分

表2 兩組患者BI評分比較(±s) 單位：分

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2.3 兩組患者臨床療效比較 觀察組和對照組出院時總體有效率為87.9%、84.5%，兩組治療療效差異無統計學意義(P＝0.11)。進一步分析發現觀察組基本痊愈率為45.5%，高于對照組的27.6%，差異具有統計學意義(P＝0.04)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組患者住院時間比較 觀察組平均住院(8.40±2.02)d，對照組平均住院(9.25±1.96)d，與對照組相比，觀察組平均住院時間更短，差異具有統計學意義(t＝-2.35，P＝0.02)。

3 討論

本研究顯示阿加曲班對發病機制為動脈- 動脈栓塞的LAA型腦梗死患者顯示出了較高的有效性。這與國內外許多研究[1-6]的結果類似；國外的一項多中心隨機對照研究[1]在急性缺血性腦卒中患者進行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療后輔助使用阿加曲班抗凝治療，發現輔助使用阿加曲班抗凝治療安全有效，且并不增加靜脈溶栓后癥狀性顱內出血的風險。與本研究對象類似的栓塞性缺血性腦卒中患者，在國外的一項評價大動脈栓塞進行機械取栓后應用阿加曲班抗凝治療的研究[6]中，發現阿加曲班在機械取栓后顯示出了良好的安全性與有效性，并且不增加出血風險。

日本的一項阿加曲班對急性動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者療效的研究[7]中，發現阿加曲班治療方面是安全的，但在急性動脈粥樣硬化血栓形成性腦卒中后的早期療效方面沒有更多獲益。此外在一項回顧性分析阿加曲班對急性非心源性栓塞性缺血性腦卒中患者的研究[8]中，共納入513例患者，比較了阿加曲班和奧扎格雷對非心源性栓塞性缺血性腦卒中患者的療效，結果發現阿加曲班并不優于奧扎格雷。國內也有一項研究[9]發現阿加曲班與巴曲酶在治療急性LAA腦梗死的療效和預后方面無顯著差異。另一項對比阿加曲班與阿司匹林在急性缺血性腦卒中患者療效的回顧性研究[10]，共納入1 485例患者，結果發現阿加曲班并不優于大劑量阿司匹林。這些研究與本研究發現阿加曲班聯合阿司匹林相對于阿司匹林聯合氯吡格雷治療總有效率差異無統計學意義。

雖然本研究沒有發現阿加曲班聯合阿司匹林對CISS分型為LAA且發病機制為動脈- 動脈栓塞的腦梗死患者治療有效性優于阿司匹林聯合氯吡格雷方案，但是本研究發現在此型患者的治療中阿加曲班聯合阿司匹林治療方案在基本痊愈亞組(NIHSS評分減少91%～100%)患者數量顯著多于阿司匹林聯合氯吡格雷治療方案；提示阿加曲班聯合阿司匹林在此型患者的治療中可能療效更好。

這可能是由于CISS分型為LAA發病機制為動脈- 動脈栓塞的患者，其栓子來源是主動脈弓及顱內/外大動脈粥樣硬化形成的易損斑塊，易損斑塊破裂引起遠端小動脈栓塞。這些動脈栓塞的栓子是富含纖維蛋白的血小板血栓。目前認為在細胞方面減少血小板進一步聚集形成血栓和通過加速纖溶酶原轉化或抑制凝血酶對凝血蛋白平衡的影響對改善血栓栓塞的缺血半暗帶周圍腦血流有重要作用。阿司匹林和氯吡格雷均為血小板聚集抑制劑，主要作用在于干擾血小板聚集。阿加曲班為一種選擇性凝血酶抑制劑，可有效作用于與血凝塊相結合的凝血酶并將其直接滅活[11-12]。并且阿加曲班在腦血栓形成中可抑制由于局部缺血組織損傷而形成的局部凝血酶[13]。通過防止隨后在缺血半暗帶微循環中形成血栓，從而使流向梗死周圍缺血半暗帶的血流增加進而保護處于危險狀態的神經元細胞[14]。此外阿加曲班可調節內皮細胞功能，下調炎癥因子和導致血栓的細胞因子，改善微循環，預防遠端小動脈堵塞而繼發的血栓[13-16]。綜上，阿加曲班的這些作用不僅可以抑制凝血酶活性還可以抑制纖維蛋白形成、血小板聚集和血管收縮。由于這些特性，阿加曲班通過這兩種機制發揮作用可能相對于阿司匹林及氯吡格雷一種作用機制來說效果更好。

此外本研究發現相對于阿司匹林聯合氯吡格雷治療此類患者的方案，阿加曲班聯合阿司匹林治療方案可以縮短患者的平均住院時間。提示阿加曲班在此類患者中有臨床應用價值。限于本實驗為回顧性研究，未能獲得遠期預后方面數據，因此阿加曲班聯合阿司匹林抗栓治療在此型患者的遠期預后方面需要后續進一步研究。本研究與既往研究不同之處在于限定研究對象為CISS分型為LAA且發病機制為動脈-動脈栓塞的腦梗死患者。由于CISS分型提出時間較晚，在國內外沒有發現依據此分型方法對動脈- 動脈栓塞患者抗栓治療的大規模臨床數據，因此本研究可為后續大樣本臨床試驗提供參考。

4 結論

阿加曲班聯合阿司匹林對CISS分型為LAA且發病機制為動脈- 動脈栓塞的腦梗死患者有效，且療效可能更好，但總有效率并不優于阿司匹林聯合氯吡格雷方案。