兒科中心靜脈導管相關血栓發生的系統評價和Meta分析

王文超 王穎雯 康瓊芳 顧 鶯 季福婷 王 瑞 張玉俠 張崇凡

深靜脈血栓(DVT)在兒童人群中發生率越來越高。加拿大的1項研究顯示，2001至2007年靜脈血栓事件(VTE)的發生率提高了70%，從世紀90年代5.3/10 000上升至58/10 000入院患者[1, 2]。有研究顯示，中心靜脈血管通路裝置(CVAD)的留置、創傷程度、下肢骨折、脊柱損傷、機械通氣及血液高凝狀態等[3, 4]因素都有可能導致VTE的發生。CVAD在兒科中的應用最為廣泛，可以用來輸注藥物、血液制品及營養物質，還可以進行血流動力學的監測等；但是CVAD也是導致VTE的危險因素之一[5]。成人CVAD相關性血栓的發生率為2%～42%，兒童為12%～44%。成人研究中，有基于腦部腫瘤手術、脊柱手術及卵巢癌等患者發生CVAD相關性血栓的危險因素的系統評價和Meta分析，尚無兒童CVAD相關性血栓影響因素的系統評價和Meta分析。

1 方法

1.1 相關定義

1.1.1 CVAD[8]導管頭端位于腔靜脈(上腔靜脈或下腔靜脈)的輸液裝置，在本研究中包括：①經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC),②非隧道式導管,③隧道式導管,④完全植入式靜脈輸液港(TIVD)。

1.1.2 CVAD相關性血栓[9]由靜脈造影或靜脈超聲診斷的CVAD置入的至少1條血管中出現堵塞性或非堵塞性血栓。根據有無特異癥狀(CVAD置管同側肢體出現腫脹、疼痛、發紅或變色，或無法從CVAD置管中持續或反復回抽血液或推注液體)分為癥狀性血栓和無癥狀性血栓。

1.1.3 CVAD相關性血栓發生率 (CVAD相關性血栓發生事件數/CVAD置管數)×100%。

1.2 PFOTS的構建[10]

1.2.1 研究對象(P) 同時滿足以下條件：①住院的置入CVAD的新生兒至青少年人群，②排除使用CVAD行腎臟替代治療。

1.2.2 因素(F) 導致兒童發生CVAD相關性血栓的影響因素，包括但不限于：年齡，性別，體重，置管類型，置管部位，置管留置時間，導管維護，管道材質，置管技術，凝血功能異常，血液疾病，腫瘤性疾病，危重先天性心臟病，危重癥，創傷等疾病，使用化療藥物，手術，使用凝血藥物，血栓史。

1.2.3 結局(O) CVAD相關性血栓，CVAD相關性血栓后不良事件。

1.2.4 隨訪時間(T) 置入CVAD后至發生CVAD相關性血栓時間。

1.2.5 研究類型(S) 隊列研究和病例對照研究。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 檢索數據庫和檢索時間 系統檢索英文數據庫：Ovid-Medline、Embase、Cochrane Library;中文數據庫：中國知網(CNKI)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時間為：建庫至2020年11月16日。

1.3.2 英文文獻檢索詞和檢索式 以OVID-MEDLINE為例。

#1 central venous catheter*central venous line*CVC *PICC*peripherally inserted central catheter *totally implantable venous access*PORT*port-a-cath*port a cath*implantable port*implantable ports*total implantable access port*TIAP*hickman*broviac*tunneled central venous catheter *non-tunneled central venous catheter* central venous access device*indwelling catheter*indwelling catheters

#2 thrombosis*thrombolism*deep venous thromboembolism*venous thromboembolism*central venous catheter related thrombosis*catheter associated thrombosis*central venous line related thrombosis*CRT*upper extremity deep vein thrombosis*

#3 child* children*pediatric* paediatrics* infant* new born* baby* youth* toddler* adolescent* teen* boy* girl * preschool* pre-school*young adult

#4 risk*risk factor*risk factors*prediction

#5 age factors*body weight*body mass index*BMI*extremely low birth weight*female*male*catheterization site*maintenance*femoral vein*subclavian vein*jugular vein*indwelling time*seldinger technique*surgical procedure*operative*operation*blood transfusion*platelet transfusion*blood component transfusion*total parenteral nutrition*TPN*chemotherapy*blood coagulation

#6 (#1 and #2 and #3 and #4 and #5) including limited related terms

#7 limit to English language

#8 limit to human

1.3.3 中文文獻檢索詞和檢索式 以CBM為例。

(“新生兒”OR“兒童”OR“兒科”OR“患兒”OR“學齡期”OR“幼兒”OR“嬰兒”OR“青少年”)AND(“中心靜脈導管”OR“中心靜脈置管”OR“經外周靜脈置入中心靜脈導管”OR“PICC”OR“靜脈輸液港”OR“PORT”OR“完全置入式靜脈輸液港”)AND(“危險因素”OR“風險因素”OR“因素”OR“年齡”OR“性別”OR“性別”OR“男”OR“女”OR“體重”OR“體脂指數”OR“置管部位”OR“股靜脈”OR“頸靜脈”OR“鎖骨下靜脈”OR“留置時間”OR“塞丁格技術”OR“Seldinger technique”OR“凝血功能”OR“手術”OR“輸血”OR“完全靜脈營養支持”OR“TPN”OR“化療”)AND( “中心靜脈導管相關性靜脈血栓”OR“靜脈血栓”)

1.3.4 其他文獻來源 閱讀篩選文獻過程中的參考文獻、或閱讀篩選文獻的數據庫提示高度相關的文獻，如果符合本文PFOTS亦納入。

1.4 文獻篩選 由王文超完成。系統檢索文獻后，Endnote軟件進行查重，查重后的文獻通過閱讀題目和摘要初篩排除：綜述、致編輯信、會議摘要、病例(系列)報告、干預性研究、完全不符合本文主題的文獻。閱讀全文二篩排除：①非CVAD導致的靜脈血栓(如醫院獲得性血栓、多因素導致的深靜脈血栓等)的文獻;②不能提取CVAD相關性血栓暴露組(病例組)和非暴露組(對照組)數據的文獻；③不能提取、計算或轉化為OR、RR及95%CI的文獻，或不可轉化或計算出LogOR及SE；④文獻中包含成人和兒童數據，但不能提取兒童數據；⑤全文非中、英文文獻、

1.5 資料提取 由王文超完成，張崇凡審核。提取內容包括：發表時間、國家、研究中心數量、住院科室、CVAD相關性血栓發生事件數、癥狀性血栓發生事件數、無癥狀性血栓發生事件數、CVAD置管數、導管類型(非隧道式導管、隧道式導管及完全植入式靜脈輸液港)、CVAD置管至發生CVAD相關性血栓時間、CVAD相關性血栓影響因素。

1.6 文獻質量評價 由王文超、王穎雯完成，出現分歧由張崇凡審核。采用NOS量表對文獻行偏倚風險評價[11]。8～9顆星為低偏倚風險，6～7顆星為中等偏倚風險，≤5顆星為高偏倚風險。

1.7 GRADE證據評價[12-16]隊列研究和病例對照研究起始為低質量證據，分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發表偏倚方面行降級因素分析，分為無(不降級)、嚴重(降1級)、非常嚴重(降2級)和極嚴重(降3級)。從效應量大的程度、劑量-效應關系以及合理的殘余混雜降低效應3個方面進行升級考慮。升級、降級判斷由王文超和張崇凡共同討論完成。

1.8 統計學方法 采用Revman 5.3軟件對提取數據進行Meta整合。對納入文獻進行異質性檢驗，I2≤50%，表示研究結果之間不存在異質性，采用固定效應模型；I2>50%，且文獻數量≥5篇，采用隨機效應模型；I2>50%，且文獻數量<5篇，采用固定效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 中英文數據庫和其他來源文獻共3 714篇，圖1顯示，依據本文一篩和二篩標準篩選，最終14篇文獻進入本文meta分析。

圖1 文獻納入和排除流程圖

2.2 文獻特征 表1顯示，14篇文獻中，2000年以前1篇，～2010年3篇，～2020年11月10篇；來自9個國家，其中北美8篇、歐洲2篇、澳大利亞、以色列和中國各1篇，文獻[21]為多中心研究，除包含美國、加拿大、澳大利亞外，還包括英國及德國；13篇為隊列研究，1篇為巢式病例對照研究[17]；多中心研究3篇；CVAD相關性血栓的診斷均為靜脈造影或靜脈超聲檢查，發生率3.3%～30.3%；8篇文獻報告了有或無特異癥狀CVAD相關性血栓；6篇來自PICU[17-22]，4篇來自兒科，4篇來自血液腫瘤科；3 848根CVAD導管納入分析，其中PICC 538根、非隧道式導管509根、隧道式導管241根、TIVD 583根；頸內靜脈置管360根，鎖骨下靜脈置管354根，股靜脈置管162根；出現導管功能障礙的導管219根；急性白血病患兒納入分析321根導管，膿毒癥納入分析280根導管，有血栓史64根導管，心臟驟停23根導管，使用門冬酰胺酶59根導管，使用腸外營養250根導管，輸注血制品163根導管，接受過手術的患兒233根導管。

表1 CVAD相關性靜脈血栓納入文獻的一般特征

2.3 文獻偏倚風險評價 表2顯示，13篇隊列研究文獻中低、中和高偏倚風險分別為3、5、5篇。1篇巢式病例對照研究中等偏倚風險：病例組選擇不夠恰當(0)，病例組有代表性(1)，對照組選擇不夠恰當(0)，對照的確定(1)，病例組和對照組可比性(2)，暴露的確定(1)，采用相同的方法確定病例和對照的暴露因素(1)，失訪率高(0)。

表2 NOS量表評價隊列研究偏倚風險

2.4 CVAD相關血栓危險因素的Meta分析 見表3。

表3 兒科CVAD發生CVAD相關性血栓危險因素的Meta分析結果

續表3 手術31.84(0.64～5.32)[25]0.88(0.24～3.23)[28]0.55(0.29～1.04)[18]46/0.160.78(0.47～1.29)0.32 使用糖皮質激素1[22]45/14342/1952.09(1.24～3.52)<0.01

2.4.1 CVAD (1)導管類型: ①非隧道式導管的3篇文獻以發生頻數比統計，合并OR=0.37(95%CI:0.21～0.63)，I2=80%；②PICC 6篇文獻以OR統計,合并OR=2.16(95%CI:0.96～4.87) ，I2=64%；③隧道式導管4篇文獻以發生頻數比統計，合并OR=0.74(95%CI:0.41～1.34)，I2=88%。(2)CVAD置管部位：①股靜脈4篇文獻以OR統計,合并OR=1.99(95%CI:1.55～3.44)，I2=51%；②頸內靜脈5篇文獻以OR統計,合并OR=0.71(95%CI:0.28～1.84)，I2=79%；③鎖骨下靜脈4篇文獻以OR統計,合并OR=0.79(95%CI:0.41～1.51)，I2=72%。(3)CVAD管腔數量3篇文獻以發生頻數比統計，合并OR=0.63(95%CI:0.37～1.10)，I2=0%。(4)導管功能障礙3篇文獻以發生頻數比統計，合并OR=2.44(95%CI:1.59～3.76)，I2=40%；(5)導管留置時間2篇文獻以OR統計,合并OR=1.01(95%CI:1.00～1.02)，I2=88%。

2.4.2 疾病狀態 ①急性白血病3篇文獻以OR統計,合并OR=2.96(95%CI:2.02～4.32)，I2=0%；②膿毒癥7篇文獻以OR統計,合并OR=1.80(95%CI:1.29～2.53)，I2=6%；③血栓史2篇文獻以OR統計,合并OR=2.11(95%CI:0.46～9.56)，I2=0%;④心臟驟停1篇文獻以OR統計,OR=3.32(95%CI:1.29～8.55);⑤單心室1篇文獻以OR統計,OR=11.2(95%CI:3.0～42.0)。

2.4.3 治療過程 ①使用門冬酰胺酶2篇文獻以發生頻數比統計,合并OR=3.86(95%CI:1.82～8.20)，I2=66%;②使用腸外營養5篇文獻以OR統計,合并OR=1.85(95%CI:1.25～2.75)，I2=0%;③輸入血制品2篇文獻以OR統計,合并OR=1.31(95%CI:0.79～2.16)，I2=0%；④手術3篇文獻以OR統計,合并OR=0.78(95%CI:0.47～1.29)，I2=46%；⑤使用糖皮質激素1篇文獻以發生頻數比統計,OR=2.09(95%CI:1.24～3.52)。

2.5 GRADE證據評價結果 均為極低質量證據(表4)。

表4 不同危險因素導致兒童發生CVAD相關性血栓的GRADE證據質量評價

3 討論

本文為CVAD相關血栓發生的系統評價和Meta分析是中華醫學會兒科學分會護理學組與復旦大學附屬兒科醫院護理部、臨床指南制作和評價中心制定《兒科靜脈輸液若干關鍵問題指南》中的選題之一。前期已發表CVAD相關血流感染文章3篇[30-32]。

本文共納入來自9個國家的14篇文獻，歐美發達國家12篇(86%)，2000年以后13篇。13篇為隊列研究，1篇為巢式病例對照研究，依據GRADE證據評價體系，低風險文獻3篇、中等風險6篇、高風險5篇，僅股靜脈置管、管腔數量和膿毒癥局限性評價中無降級，降1級8個因素，降2級4個因素；CVAD置管的不一致性因素眾多，主要體現在年齡、導管留置時間、疾病種類、導管型號、導管類型、操作人員水平、操作方法、穿刺地點、護理方式、藥物種類、血制品種類和用量、手術方式，不一致性無降級2個因素，降1級4個因素，降2級8個因素，降3級1個因素；本文以靜脈造影或靜脈超聲診斷的CVAD置入血管出現堵塞性或非堵塞性血栓為診斷標準，均為直接證據；PICC、頸內靜脈置管、門冬酰胺酶不精確性降1級，血栓史不精確性降1級；亞組納入的文獻1～6篇文獻，不適合發表偏倚的評價；僅急性白血病因素效應量大且置信區間窄符合升級因素，特別說明的是，門冬酰胺酶效應量雖大但置信區間寬，不符合升級因素，其他亞組效應量值均達不到升級要求，劑量效應和殘余混雜降低效應值均不適合本文因素評價。隊列研究和病例對照研究起始為低質量證據，本文不同因素總體質量均為極低質量，對本文結果的解讀和結論需謹慎。

兒童CVAD相關血栓分為有癥狀性血栓和無癥狀性血栓，本文納入的研究中，有42.9%(6/14)的文獻未報道無癥狀血栓的發生率，本文匯總的兒童CVAD相關血栓的發生率被低估了；盡管指南中對無癥狀血栓不建議行CVAD相關血栓篩查，但未被識別的無癥狀血栓栓子脫落會潛在地影響重要器官。

本文匯總CVAD類型中的非隧道式導管是發生CVAD相關性血栓的保護因素，一方面，非隧道式導管一般置入的血管都是較粗大的血管(如頸內靜脈、鎖骨下靜脈等)，血流量大、血流快，不易產生血栓；另一方面，非隧道式導管的置管方式是直接經皮穿刺入中心靜脈，減少了擴皮等侵入性操作的過程。

股靜脈是下腔靜脈系統中較粗大的靜脈，臨床易穿刺成功，但是由于下肢靜脈系統血流緩且患兒處于扭動狀態，極易導致管道在血管內扭曲移動，容易導致血栓的產生；導管功能障礙主要是指液體推注不暢或無法回抽血液，主要是由于在導管尖端或周圍出現小凝血塊或出現纖維鞘包裹在導管尖端，長時間集聚可能會導致血管的不完全性堵塞或完全性堵塞，成為血栓形成的集聚地[33]；顯而易見，導管留置時間越長，導管壁越易形成生物被膜，不按規范進行導管維護、輸注不同理化性質的藥物，都是長時間留置導管造成血栓形成不可忽視的風險因素[34]。

急性白血病狀態下，異常增生的WBC導致患兒內環境的紊亂，影響了正常的造血功能，觸發血栓栓塞機制[35]，當有中心靜脈導管留置時，更促使血液高凝狀態的進一步形成，在血液腫瘤治療中常應用門冬酰胺酶抑制腫瘤細胞增殖，同時也容易導致血栓形成；當患兒處于膿毒癥狀態時，多種致感染因素導致體內環境不穩定，血管內皮在感染因子的作用下受到侵害，在有留置CVAD處極易導致血栓形成；腸外營養由于其含有糖類、脂肪類和氨基酸類，其理化性質特殊，可以使血流量和速度發生變化，若置入的管道管徑細加之護理措施不得當，極易發生導管內堵塞。

綜上所述，CVAD相關血栓的發生中，非隧道式導管是保護因素，急性白血病、膿毒癥、股靜脈置管、導管功能障礙、治療使用腸外營養、導管留置時間長是危險因素。