腎衰寧膠囊聯(lián)合尿激酶對尿毒癥血液透析患者殘余腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響

易敏，張奉蓮，白琴，曾莉，孫遜

血液透析是治療尿毒癥主要方法，可代謝患者腎臟功能，清除體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物，延長患者生存時間[1]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，長期血液透析易影響患者腎小球正常灌注，損傷腎實(shí)質(zhì)，降低患者殘余腎功能，影響透析治療效果。且治療期間患者體內(nèi)微炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，誘發(fā)不良心血管疾病，增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此血液透析治療期間，還需為患者輔以其他有效干預(yù)手段，旨在保護(hù)患者殘余腎功能，預(yù)防不良心血管疾病發(fā)生。尿激酶一直是尿毒癥患者主要的導(dǎo)管功能不良干預(yù)藥物，可阻止血小板聚集，溶解血栓[3]。腎衰寧膠囊屬于純中藥制劑，成分包括黃連、大黃等，具有活血化瘀、健脾祛濕等功效，現(xiàn)已被多項(xiàng)研究證實(shí)可提高腎臟病患者腎功能，延緩疾病發(fā)展[4]。鑒于尿激酶與腎衰寧均可對腎臟疾病患者腎功能產(chǎn)生較好影響，考慮將二者聯(lián)合用于尿毒癥血液透析可帶來較好效果，研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取綿陽市中心醫(yī)院2018年4月至2020年2月接受血液透析治療的115例尿毒癥患者為研究對象，依隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(57例)與觀察組(58例)。對照組男39例，女18例；年齡(43.21±3.27)歲；病程(5.31±1.12)年；原發(fā)病：高血壓腎病19例，多囊腎7例，慢性腎小球腎炎18例，糖尿病腎病13例。觀察組男41例，女17例；年齡(44.33±3.68)歲；病程(5.47±1.23)年；原發(fā)病：高血壓腎病18例，多囊腎8例，慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病12例。2組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《尿毒癥的現(xiàn)代診斷與治療》[5]中尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有血液透析治療史，且透析時間>6個月；③血尿素氮(BUN)水平>21.4 mmol/L，血肌酐(Scr)水平>5 g/L；④近3個月病情穩(wěn)定；⑤均知情本次研究，且簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、肺等重要臟器病變；②合并惡性腫瘤；③既往有輸血史或腎臟手術(shù)史；④甲狀腺功能亢進(jìn)；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥精神障礙，交流異常。

1.3 方法 (1)血液透析方法：2組均接受常規(guī)治療，如調(diào)節(jié)血壓、控制飲食、平衡水電解質(zhì)等，同時接受血液透析治療。透析機(jī)購自德國費(fèi)森尤斯有限公司(型號：4008S型)，透析器同購自德國費(fèi)森尤斯有限公司(型號：FX60)，透析膜選用聚醚砜膜，抗凝劑用低分子肝素，透析液選用碳酸氫鹽，透析流量600 ml/min，透析血流量160～200 ml/min，4 h/次，3次/周。(2)對照組 ：在血液透析治療基礎(chǔ)上，使用尿激酶治療，將10萬單位尿激酶(哈爾濱圣吉藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20180114，20190621，規(guī)格：10萬單位)與40 ml生理鹽水混合，等分后分別置于透析機(jī)2個微量泵中，以10 ml/h泵入，于2 h內(nèi)泵入結(jié)束。治療周期為3個月。(3)觀察組： 在血液透析治療基礎(chǔ)上，使用尿激酶聯(lián)合腎衰寧膠囊治療，尿激酶用法用量與對照組一致，聯(lián)合腎衰寧膠囊(云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180213，20190715，規(guī)格：0.35 g/粒)口服，4粒/次，3次/d。治療周期為3個月。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《尿毒癥的現(xiàn)代診斷與治療》療效標(biāo)準(zhǔn)評估兩組臨床療效，治療3個月，患者代謝性酸中毒、水電解質(zhì)紊亂等癥狀消失，Scr、BUN濃度均較治療前下降>30%為顯效；各項(xiàng)臨床癥狀改善，Scr、BUN濃度均較治療前下降5%～30%為有效；各項(xiàng)臨床癥狀無變化或加重，Scr、BUN濃度均較治療前下降<5%為無效，總有效率=[(顯效+有效)/總例數(shù)]×100%。

1.5 觀察指標(biāo) (1)殘余腎功能：分別于治療前、治療3個月，取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血3 ml，以4 000 r/min轉(zhuǎn)速(r=10 cm)離心10 min后，取血清應(yīng)用全自動生化儀(貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU5800)，以酶聯(lián)速率法測定血清尿素(Ure)含量，并收集患者24 h內(nèi)尿量，測定尿尿素含量，參照尿素清除率(urea clearance rate，CLUREA)公式計(jì)算殘腎功能：CLUREA(ml/min)=[尿素(g/L)×尿量(ml)]/[尿量收集時間(min)×0.9×Ure(g/L)。(2)血管內(nèi)皮功能：分別于治療前、治療3個月，取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，肘部靜脈血3 ml，以4 000 r/min(r=10 cm)轉(zhuǎn)速離心10 min后，取血清應(yīng)用全自動酶標(biāo)儀(賽默飛世爾科技有限公司，型號：MK3型)，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)水平，以催化光度法檢測一氧化氮(Nitric Oxide，NO)水平，檢測試劑盒均購自上海活樂科技有限公司。(3)不良反應(yīng)：記錄2組治療3個月內(nèi)皮疹(患者皮膚出現(xiàn)大、小片粒紅，伴有癢或不癢表現(xiàn))、發(fā)熱(患者體溫>37.1 ℃)、大便次數(shù)增加(患者每日排便次數(shù)≥3次)等發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件處理，計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)2個時點(diǎn)數(shù)據(jù)用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，用χ2檢驗(yàn)，若期望值<5，用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)；等級資料用秩和檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 觀察組治療整體療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組尿毒癥血液透析患者療效比較 [例(%)]

2.2 殘余腎功能比較 2組治療前殘余腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月，2組殘余腎功能均較治療前降低，但觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組治療前ET-1、NO水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月，2組患者的ET-1、NO水平均較治療前降低，且觀察組ET-1、NO水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 觀察組與對照組尿毒癥血液透析患者殘余腎功能比較(ml/min，x±s)

表3 觀察組與對照組尿毒癥血液透析患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(x±s)

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期3個月間，觀察組發(fā)生1例發(fā)熱、2例大便次數(shù)增加，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.17%(3/58)；對照組發(fā)生1例皮疹、2例發(fā)熱、1例大便次數(shù)增加，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.02%(4/57)；經(jīng)連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)行組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.981)。

3 討論

尿毒癥患者腎功能受損后，會導(dǎo)致腎臟原有的代謝功能喪失，引起機(jī)體生化過程發(fā)生紊亂，導(dǎo)致毒素?zé)o法自主排出，威脅患者生命安全[6]。血液透析因具有清除體內(nèi)中分子毒素作用，現(xiàn)已成為治療尿毒癥主要技術(shù)，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血液透析治療僅能清除尿毒癥患者體內(nèi)毒素，無法增強(qiáng)腎功能，且長期應(yīng)用可能會加速殘余腎功能消耗，損傷患者心功能，推動疾病發(fā)展[7]。因此臨床需探尋血液透析其他輔助治療方案，以延緩患者殘余腎功能的衰竭，提高整體療效。

尿激酶是血液透析過程中常用輔助藥物，該藥物可將纖維酶原催化為纖溶酶，降解血循環(huán)中凝血因子V、纖維蛋白等，溶解血栓，預(yù)防血液透析治療導(dǎo)致的導(dǎo)管功能不良[8]。張清德等[9]研究表明，于腹膜透析治療期間為患者合理使用尿激酶，可降低患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、膀胱抑素C、血管性假性血友病因子水平，提高整體獲益。隨著中醫(yī)理念發(fā)展，中藥制劑逐步用于尿毒癥治療中，中醫(yī)認(rèn)為尿毒癥屬“水腫”、“關(guān)格”等范疇，主要病機(jī)為寒熱交雜、本虛標(biāo)實(shí)，治療需以活血化瘀、固表利水為原則[10]。腎衰寧膠囊為純中藥制劑，藥物成分含丹參、牛膝、陳皮、太子參、黃連等10味藥材，整體方劑具有益氣健脾、活血化瘀之效[11]。孫順輝等[12]研究將腎衰寧膠囊用于慢性腎衰竭治療中，結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腎衰寧膠囊治療可增強(qiáng)慢性腎衰竭患者腎功能。結(jié)合上述結(jié)果，推測將腎衰寧膠囊用于血液透析輔助治療也可獲得理想效果，可能對延緩患者殘余腎功能衰竭有積極意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組整體治療獲益優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，且2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腎衰寧膠囊聯(lián)合尿激酶治療效果較單用尿激酶好，且安全性高。分析原因在于，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可結(jié)合尿激酶抗血栓機(jī)制、腎衰寧膠囊提高腎功能機(jī)制發(fā)揮協(xié)同治療效果，繼而提升整體獲益，同時中藥制劑對機(jī)體刺激小，故而治療期間不會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性較好。

尿毒癥患者殘余腎功能除可清除體內(nèi)部分毒素外，還可促進(jìn)水、鈉排出，平衡血液透析期間體液容量，預(yù)防心血管不良事件發(fā)生，但長期血液透析大容量超濾作用可能會加速殘余腎功能消耗，影響治療效果[13]。本研究結(jié)果顯示，2組治療3個月殘余腎功能均較治療前降低，但觀察組殘余腎功能仍高于對照組，表明腎衰寧膠囊聯(lián)合尿激酶治療可保護(hù)患者殘余腎功能。分析原因可能與腎衰寧的現(xiàn)代藥理機(jī)制有關(guān)，腎衰寧膠囊中太子參具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)腎臟等作用，繼而可減少殘余腎功能消耗[14]。有文獻(xiàn)指出，血液透析治療會紊亂患者血管內(nèi)皮功能，而血管內(nèi)皮功能受損會促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，誘發(fā)不良心血管事件[15]。ET-1、NO屬于血管活性因子，可作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，調(diào)控血管內(nèi)皮功能，當(dāng)血管內(nèi)皮功能降低或受損，ET-1、NO處于高表達(dá)狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療3個月，觀察組ET-1、NO水平均低于對照組，表明腎衰寧膠囊聯(lián)合尿激酶治療可改善患者血管內(nèi)皮功能。分析原因，腎衰寧膠囊中丹參具有調(diào)節(jié)微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，繼而可修復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞，抑制ET-1、NO分泌，改善血管內(nèi)皮功能。