近十年黃芩苷對缺血性腦損傷保護作用研究進展

魏國棟 高山 王志江山東中醫藥高等專科學校

缺血性腦損傷發病機理復雜，主要是由于腦局部血流供應障礙導致腦缺血、缺氧，引發細胞能量代謝紊亂，另一方面，還存在血流對腦組織的再灌注，這些都會造成腦組織細胞的損傷，因此概括起來其損傷有兩個方面，即腦缺血損傷、缺血后再灌注損傷。其病理生理機制涉及氧化自由基損傷、炎癥因子紊亂、血腦屏障損壞、細胞凋亡、腦細胞能量代謝失衡、梗死區周圍去極化等，還涉及到諸多不平衡的信號通路。

黃芩苷為常用大宗中藥材黃芩的主成分之一，具有顯著的腦損傷保護作用。前人曾對2010年以前黃芩苷治療腦損傷的研究進行綜述[1]。本文對此后至今，近十年新的研究進行總結，為今后更深入的實驗研究及臨床應用提供參考。

一、黃芩苷對腦缺血性腦損傷的保護作用

研究已經證實黃芩苷可通過抗氧自由基氧化、抑制細胞凋亡等多種途徑發揮保護缺血性腦損傷的作用[1]。近年來，研究者發現黃芩苷也可通過激活自噬、抑制炎癥反應、修復被破壞的血腦屏障等方式發揮腦保護作用。

在腦缺血后予以黃芩苷治療，腦組織炎癥反應明顯減輕、腦梗死體積減少、生化指標檢測顯示腫瘤壞死因子（TNF）-α、水通道蛋白（AQP）-4表達降低，因腦缺血引發的炎癥反應、血腦屏障的破壞減輕，實現對腦損傷保護作用[2]。黃芩苷亦可促進自噬而實現腦缺血損傷時的神經保護作用，機制可能是通過上調Beclin-1蛋白的表達，進而激活Ⅲ型PI3K信號傳導通路[3]。

無論是對腦缺血性損傷雌性大鼠，還是對腦缺血性損傷雄性大鼠，在經過黃芩苷治療后，治療組大鼠神經功能部分恢復，雙前肢抓力恢復，抓力下降率減小，血清檢測顯示孕酮含量顯著升高。孕酮能夠發揮較好的腦保護作用，因此，黃芩苷的腦保護作用與其調控前者的生成相關[4]。

二、黃芩苷對腦缺血再灌注腦損傷的保護作用

腦缺血階段，腦組織已經受到大量傷害，尚難以恢復；如進行再灌注，受損害的腦組織會受到二次損傷，加劇腦損傷程度。諸多研究顯示，黃芩苷對短期和永久性缺血再灌注腦損傷都具有確切的保護作用，機制可能與其抑制細胞凋亡、抗氧化損傷、抑制炎癥反應、改善血腦屏障和缺血腦細胞能量代謝等有關。

無論是先建立模型，再給予黃芩苷治療，還是先給藥后造模，研究都表明黃芩苷對實驗大鼠的腦缺血再灌注損傷有確切的保護作用。其作用可能與抑制細胞凋亡有關，因其可促進神經細胞中Bcl-2表達，抑制Caspase-3表達[5]。黃芩苷能減少神經元凋亡，檢測顯示其能顯著增強超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）、TNF-α、白細胞介素-1含量，又提示抗氧自由基氧化、抑制炎癥反應的機制[6]。以黃芩苷預處理，結果梗死灶周邊缺血半暗帶區神經膠質酸性蛋白（GFAP）的表達減少、梗死灶中心GFAP表達增多，顯示血腦屏障得到改善[7]。

黃芩苷與其它藥物聯合，表現出更好地對腦缺血再灌注損傷的腦保護作用。黃芩苷與梔子苷聯用后，對短期和永久性缺血性再灌注腦損傷恢復期具有良好的保護作用，可以調節炎癥因子平衡，改善炎癥損傷。梔子苷、黃芩苷（7：3）合用可以減輕模型大鼠腦水腫程度，作用機制可能與提高Na+，K+-ATP酶活性，減少受損傷腦組織無氧呼吸，減輕細胞毒性，下調AQP-4及GFAP等蛋白的表達，積極修復受損血腦屏障，降低腦水腫損傷程度有關。

黃芩苷和柴胡皂苷d聯合，可以降低DNA損傷率、降低Th1/Th2比值，調節免疫平衡，增強SOD、GSHPX等抗氧化活性，平衡受損腦細胞能量代謝，進而修復受缺血再灌注損傷的腦細胞，實現其腦保護作用。

三、黃芩苷對腦缺血缺氧性腦損傷的保護作用

黃芩苷發揮保護高原性腦缺血缺氧腦損傷的作用，機制可能與強化抗氧化能力及其抑制活化型半胱天冬酶-3、磷酸化蛋白激酶B、GFAP等靶點蛋白在凋亡通路的表達有關。以新生大鼠制備模型時，黃芩苷顯示可通過降低AQP-1和AQP-4的表達來修復血腦屏障，降低損傷程度，表現對腦缺血缺氧性腦損傷的保護作用。

四、結語

黃芩苷作為一種天然化合物，具有中藥的多靶點作用特點。其對于缺血缺氧性腦損傷及再灌注損傷，都表現出了令人欣喜的腦保護作用。目前已知可通過確切的抗氧化自由基損傷，促進失衡炎癥因子恢復平衡，減輕炎癥反應，修復受損血腦屏障，降低腦水腫程度，減少細胞凋亡等多途徑發揮腦保護作用，發現了諸多的相關蛋白和靶點。在目前臨床藥物治療缺血性腦損傷療效不佳的形勢下，可深度挖掘黃芩苷的腦保護作用，及其與梔子苷、柴胡皂苷d等配伍的作用，有望成為新的治療藥物。