光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用

王賀，陳臻

1. 大理大學(xué) 研究生院，云南 大理 671003；2. 云南省第一人民醫(yī)院 眼科，云南 昆明 650032

引言

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活方式的不斷改變，糖尿病已經(jīng)成為全世界普遍的流行病[1-2]。糖尿病病患者的壽命的增加、基數(shù)大、糖尿病的控制不佳及本身糖尿病所導(dǎo)致的血管損傷、代謝障礙、細(xì)胞因子與增殖因子的作用、神經(jīng)凋亡等原因[3]。導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）的發(fā)病率逐年增加，DR可導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)生新生血管、微血管瘤及視網(wǎng)膜血管閉塞等改變[4]，其已經(jīng)成為了全世界致盲的重要原因，因此對于DR的診斷就顯得愈發(fā)重要。光學(xué)相干斷層掃描血管成像（Optical Coherence Tomography Angiography，OCT-A)是基于分頻去相干血管成像（Split-Spectrum Amplitude Decorrelation Angiography，SSADA）的算法獲得的血管成像[5]。

相比較于傳統(tǒng)血管熒光素造影（Fundus Fluorescein Angiography，F(xiàn)FA）其具有無創(chuàng)、高速、精確的優(yōu)點，并且OCT-A具有分析量化視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管面積及固定范圍血流指數(shù)的特點，已經(jīng)成為了診斷DR重要的檢查方法，因此了解OCT-A的機(jī)制有利于DR的診治，本文就OCT-A在DR中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 OCT-A的技術(shù)原理

OCT-A是基于檢測血流來構(gòu)建視網(wǎng)膜血管網(wǎng)圖像的一種快速成像方式[6]。該技術(shù)的原理是基于視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管中存在流動的紅細(xì)胞，對同一平面進(jìn)行反復(fù)的相干光層析掃描；通過SSADA算法，獲取視網(wǎng)膜上每個點的光學(xué)相干斷層成像（Optical Coherence Tomography，OCT），由于不同時間由血流灌注紅細(xì)胞在血管內(nèi)運動和靜態(tài)周圍組織之間產(chǎn)生的圖像對比來檢測變化信號；并據(jù)此在同一位置重復(fù)采集OCT圖像來獲取和計算，進(jìn)行血管結(jié)構(gòu)的三維重建，通過en face的形式逐層顯示眼底血管的圖像。通過評估對數(shù)個OCT圖像之間信號差異，可識別血液（血流）中紅細(xì)胞流動在不同時間出現(xiàn)的較大變化所致圖像像素改變。考慮到眼部灌注血管的生理流速，以及連續(xù)OCT圖像之間幾毫秒的時間間隔，很難在兩個連續(xù)圖像中觀察到相同的血細(xì)胞。因此，灌注血管內(nèi)部的OCT信號隨時間隨機(jī)變化，而這種變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于由靜態(tài)組織的測量噪音所引起的剩余變化。為了提供結(jié)構(gòu)和血流信息的直接視覺關(guān)聯(lián)，結(jié)構(gòu)OCT斷面圖像和對應(yīng)的血流信息可組合成融合圖像。該融合圖像將OCT-A信號疊加在結(jié)構(gòu)OCT斷面圖像上，并顯示各個信息的關(guān)系。OCT-A和OCT斷面圖像提供了視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)和灌注血管之間的詳細(xì)和精確相關(guān)性。en face圖像觀察視網(wǎng)膜和對應(yīng)視網(wǎng)膜層內(nèi)的相關(guān)血管網(wǎng)（或血管叢）效果最佳，正如分層所定義。這些劃定界限的邊界決定了二維冠狀面圖像中表示的組織和對應(yīng)的脈管系統(tǒng)[7]。海德堡SPECTRALIS OCTA算法計算指定像素遵循灌注脈管系統(tǒng)（血流）的OCT信號分布，而不是靜態(tài)組織分布二者的概率。因此，SPECTRALIS OCTA圖像具有二元性、高對比度。增加每個位置的重復(fù)掃描次數(shù)則會增加算法的確定性，從而增加灌注血管和靜態(tài)組織之間的對比度。高質(zhì)量的OCT-A圖像可以通過4次重復(fù)掃描獲取，而通過多達(dá)7次重復(fù)掃描可大幅提高對比度。

SPECTRALIS OCTA提供靈活的掃描模式可供選擇，可根據(jù)病變需要選擇多樣的掃描密度和范圍。30°×15°（8.8 mm×4.4 mm）的掃描模式提供相對較大的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜循環(huán)概覽。正常人眼視網(wǎng)膜OCT-A分層，見圖1。

圖1 正常人眼視網(wǎng)膜OCT-A分層

非常適用于檢測大范圍血管異常，或者不在中央黃斑區(qū)的血管異常。這種高速掃描的橫向分辨率為11 μm/像素，可以用于評估視網(wǎng)膜疾病（如糖尿病視網(wǎng)膜病變或視網(wǎng)膜血管閉塞）中的毛細(xì)血管缺失。10°×10°（～2.9 mm×2.9 mm）掃描模式，各向同性的橫向分辨率為5.7 μm/像素（512 A-掃描×512 B-掃描），提供最小毛細(xì)管可視化需要的分辨率。

2 OCT-A的優(yōu)勢

OCT-A是基于血流成像的無創(chuàng)性檢查手段，與FFA相比其不具有造影劑所致的過敏等不良反應(yīng)[5-8]。同時也避免了由于造影劑滲漏導(dǎo)致的熒光遮蔽等，檢查精確度較高。其成像速度較快，同時能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管進(jìn)行分層分析。OCT-A通過SSADAS算法將同一個截斷面進(jìn)行多次B掃描，將每次掃描有差異的像保留，并去除相同的像，達(dá)到去相干的目的；分頻增幅是指先把原來圖像去除了噪聲并裂解為不同頻譜，然后再將其合并，達(dá)到各層血管形態(tài)在橫截面清晰成像的目的[9]。OCT-A可以將觀察上升至微血管層面，并且能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜的表層和深層血管進(jìn)行分層掃描。OCT-A還具有量化無灌注區(qū)面積[10]，及測量血流速度的特點[11-12]。

3 OCT-A在DR中的應(yīng)用

近年來OCT-A在臨床中越來越多的得到重視，發(fā)展成為了分析眼底病變的一種新型無創(chuàng)性手段。目前OCT-A可以觀察DR患者的微血管瘤、無灌注區(qū)、新生血管、黃斑中心凹無血管區(qū)等方面。同時OCT-A作為一種無創(chuàng)檢測手段，其可以通過觀察微血管瘤、無灌注區(qū)、新生血管、FAZ面積等指標(biāo)來診斷肉眼尚不能發(fā)現(xiàn)的DR[13-15]。

圖2 OCT-A的應(yīng)用觀察

3.1 OCT-A應(yīng)用于視網(wǎng)膜微血管瘤

DR中內(nèi)皮細(xì)胞增殖和早期周細(xì)胞的丟失是產(chǎn)生微血管瘤的主要原因[11]。同時視網(wǎng)膜微血管瘤也是DR分期中的重要標(biāo)準(zhǔn)。Ishibazawa等[12]對25例DR患者黃斑中心凹區(qū)域進(jìn)行3 mm×3 mm的enface研究，研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)果顯示微血管瘤在FAA中呈點狀高反射，而在OCT-A中表現(xiàn)為囊狀的、彎曲的形態(tài)，少數(shù)表現(xiàn)為成圈樣的結(jié)構(gòu)，enface OCT中表現(xiàn)為高反射橢圓狀的結(jié)構(gòu)，少數(shù)為環(huán)狀改變。同時他們還發(fā)現(xiàn)一些在FFA表現(xiàn)為高熒光的點不能夠在OCT-A中發(fā)現(xiàn)，OCT-A中表現(xiàn)為微血管瘤的囊狀結(jié)構(gòu)也不能在FFA中發(fā)現(xiàn)，也就是說OCT-A與FFA在觀察微血管瘤中存在差異[16]。Matsunaga等[17]與Miwa等[18]的研究表明FFA在微血管瘤中的發(fā)現(xiàn)是優(yōu)于OCT-A的，但OCT-A對微血管瘤的細(xì)節(jié)表現(xiàn)是優(yōu)于FFA的。

3.2 OCT-A應(yīng)用于視網(wǎng)膜無灌注區(qū)

在DR患者中視網(wǎng)膜無灌注區(qū)是主要表現(xiàn)之一，并且隨著病程的增加，無灌注區(qū)面積不斷擴(kuò)大。上述Matsunaga等[17]的研究表明，OCT-A與FFA相比在無灌注區(qū)的表現(xiàn)更為清晰，同時OCT-A能夠?qū)?nèi)層毛細(xì)血管與外層毛細(xì)血管進(jìn)行分層分析。Couturie等[19]提出一些可以在OCT-A中發(fā)現(xiàn)的血管無灌注區(qū)不能在FFA中表現(xiàn)，并且通過OCT-A可以觀察到在淺層血管中毛細(xì)血管無灌注區(qū)域的稀疏毛細(xì)血管的存在，而只有35%的深層血管層的毛細(xì)血管無灌注區(qū)被觀察到。他們得出結(jié)論：OCT-A能毛細(xì)血管無灌注區(qū)的評估更精確且可以更好地對早期DR進(jìn)行臨床分析。

3.3 OCT-A應(yīng)用于新生血管

新生血管的生成與新生血管因子密切相關(guān)[20]。唐仕波等[20]和Savastano 等[21]的研究表明OCT-A能夠較清晰的顯示出視盤新生血管的面積、范圍等。傳統(tǒng)的FFA檢查由于熒光劑滲漏等問題并不能夠較好的顯示視盤新生血管。還觀察到DR患者接受抗新生血管藥物治療后視網(wǎng)膜新生血管血流的減少和再增加被量化：接受抗新生血管藥物治療2周后新生血管明顯減少，虹膜紅變和DME（黃斑囊樣水腫）消失；4周后盡管擴(kuò)張的、粗糙的毛細(xì)血管存在，但新生血管持續(xù)減少；8周后，不規(guī)則血管數(shù)量增多，新生血管數(shù)量再次增加。這都是通過OCT-A對DR的精確評價所得出的結(jié)論。2016年Carlo等[22]通過OCT-A對增殖期視網(wǎng)膜病變進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)：在后極部有前新生血管形成的13眼中，新生血管與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)毗鄰的有11眼（92%）、與視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常臨近的有6眼（50%）。

3.4 OCT-A應(yīng)用于黃斑中心凹無血管區(qū)

黃斑 中心凹及黃斑中心凹旁缺乏毛細(xì)血管，該區(qū)域稱為中心凹無血管區(qū)（Foveal Avascular Zone，F(xiàn)AZ），OCT-A顯示DR患者FAZ面積較健康者顯著增大[23]。Takase等[24]通過OCT-A評估發(fā)現(xiàn)表層、深層毛細(xì)血管網(wǎng)FAZ面積在健康眼較糖尿病病人患眼顯著減小。Freiberg等[25]的研究也得出了相同的結(jié)論。Mastropasqua等[26]通過OCT-A分析得出FAZ面積在糖尿病患者眼較健康眼顯著增加，在中度或重度DR增加更明顯。而中心凹旁表層血管密度在健康眼和糖尿病患者眼（不伴DR）無明顯差異，在中度或重度非增殖期DR和DR患者中降低；深層血管密度在糖尿病患者眼（伴或不伴DR）較健康眼降低，且與DR嚴(yán)重程度呈反比。向湘等[27]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者黃斑血流密度較正常眼降低，這可能與高血糖和低氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)組織喪失和功能受損有關(guān)。這些研究表明，在出現(xiàn)可見的病理性改變前，OCT-A已經(jīng)可以對DR進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的評估。

4 總結(jié)

在OCT-A出現(xiàn)之前，眼部血管類疾病主要基于注射造影劑的FFA和/或吲哚青綠血管造影（Indocyanine Green Angiography，ICGA）進(jìn)行診斷。這些技術(shù)提供視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜中脈管系統(tǒng)的二維視圖。與OCTA相比，兩種方法都通過視頻圖像或一系列靜態(tài)圖像，顯示注射造影劑而顯示出來的血流灌注動態(tài)。此外，在血管造影中可以看到諸如血管滲漏和繼發(fā)著染的動態(tài)信息，但目前OCTA圖像則無法看到。然而，F(xiàn)FA和ICGA都是侵入性診斷方法，需要注入造影劑，因此不能在每個患者和/或每次患者就診時進(jìn)行。相比之下，OCT-A是一種非侵入性診斷方法，可以作為頻繁監(jiān)測甚至篩查視網(wǎng)膜血管情況的有效工具。OCT-A提供了FA和ICGA圖像所缺失的重要三維結(jié)構(gòu)信息和血管信息。換句話說，F(xiàn)FA/ICGA成像和OCT-A圖像二者在信息和診斷價值上相互補充。

盡管目前OCT-A在臨床中已經(jīng)得到了很廣泛的應(yīng)用，但OCT-A也存在著一些弊端。例如：①OCT-A與FFA都能作為微血管瘤的檢測，但其分別得出的檢查結(jié)果并不具一致性；②OCT-A的檢測面積較小，僅能對后極部血管進(jìn)行血流信號進(jìn)行分析，無法對周邊部網(wǎng)膜進(jìn)行評估；③OCT-A對固視要求較高，對于一些視力較差或者眼球運動障礙患者難以形成清晰圖像；④OCT-A會產(chǎn)生很多偽影，這需要我們細(xì)心去辨別。

隨著OCT-A研究不斷深入和技術(shù)的不斷發(fā)展，我們有望解決這些不足，同時也要重視OCT-A在DR的診療中所起到的重要作用，使其能夠更好的為臨床活動進(jìn)行服務(wù)。