GP方案結合PD-1抑制劑治療NSCLC的療效及對Survivin蛋白、免疫細胞水平的影響

王利民,羅 敏,胡 萍,高 利

四川省成都市中西醫結合醫院醫學檢驗科，四川成都 610041

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位[1-2]。非小細胞肺癌(NSCLC)包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌、大細胞癌，與小細胞肺癌相比，其癌細胞生長、分裂速度較慢，擴散、轉移相對較晚。NSCLC約占所有肺癌的80%，約75%的患者發現時已處于中晚期，5年生存率很低[3-4]。化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌患者需要接受化療，尤其是NSCLC患者。化療治療NSCLC的腫瘤緩解率為40%～50%，但是化療一般不能治愈NSCLC，只能延長患者生存時間和改善患者生活質量。程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)是一種重要的免疫抑制分子[5]，通過向下調節免疫系統對人體細胞的反應，以及通過抑制T細胞介導的炎癥活動來調節免疫系統并促進自身耐受。PD-1可以預防自身免疫性疾病，也可以阻礙免疫系統殺死癌細胞[6]。筆者采用PD-1抑制劑聯合GP化療方案治療NSCLC，以探討其對NSCLC患者療效的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2019年3月本院收治的105例NSCLC患者，按照隨機數字表法將其分為對照組(52例)及觀察組(53例)。對照組年齡31～75歲，平均(62.3±7.5)歲；體質量51～65 kg，平均(56.43±5.12)kg。觀察組年齡31～76歲，平均(62.5±7.3)歲；體質量53～66 kg，平均(56.84±5.51)kg。兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。以上患者均于本院確診為NSCLC。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬均知情并同意本研究。

1.2納入與排除標準 納入標準：未合并嚴重營養不良及貧血；無嚴重傳染性疾病；無精神系統疾病；符合內科學(第8版)中NSCLC的診斷標準[7]。排除標準：長期服用免疫抑制劑者；肝腎功能障礙者；合并急性感染者；入院前經系統性化療者；無法耐受本研究化療方案者；因各種原因無法完成本研究者；腫瘤肺外轉移者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3方法 對照組患者給予吉西他濱(國藥準字：H20123362；生產企業:連云港杰瑞藥業有限公司；日劑量為1 000 mg/m2)+順鉑(國藥準字:H20023461；生產企業:齊魯制藥有限公司；日劑量為75 mg/m2)進行治療，靜脈滴注。治療周期為20 d，共治療6個周期。觀察組在對照組基礎上給予PD-1抑制劑(國藥準字：S20180019;生產企業：美國默沙東公司；2 mg/kg)靜脈滴注，21 d為1個周期，共治療6個周期。若患者出現不適及不良反應，應及時報告上級醫師，并采取相應治療措施。比較兩組患者治療前及治療后6個月血清Survivin蛋白水平，治療前及治療后6個月CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷(NK)細胞水平。觀察兩組患者治療后6個月的療效，治療前及治療后1、3、6個月的生存質量評分，以及不良反應發生情況。血清Survivin蛋白采用ELISA法進行測定。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞采用流式細胞儀(HPC-150)進行檢測。所有操作均由本院檢驗科醫師按照說明書進行操作。

1.4療效評價 根據世界衛生組織(WHO)實體瘤的效果評價標準進行評價[7]，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和病情進展(PD)。疾病控制率=CR率+PR率+SD率；總有效率=CR率+PR率。

2 結 果

2.1兩組患者治療前后Survivin蛋白水平比較 兩組患者治療前Survivin蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后6個月兩組患者Survivin蛋白水平均明顯降低(P<0.05)，觀察組患者Survivin蛋白水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組患者免疫功能比較 兩組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后6個月兩組患者CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平與治療前比較，均明顯升高(P<0.05)，觀察組患者治療后6個月的CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后Survivin蛋白水平比較

表3 兩組患者免疫功能比較

2.3兩組患者治療后6個月的療效比較 兩組患者治療后6個月的療效差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組總有效率及疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后6個月的療效比較

2.4兩組患者治療前后的生存質量評分比較 治療前，兩組患者的生存質量評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后1、3、6個月的生存質量評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。隨著治療的進行，兩組患者的生存質量評分均有明顯改善。治療后1、3、6個月觀察組患者的生存質量評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者的生存質量評分比較分)

2.5兩組患者不良反應比較 兩組患者均未出現嚴重不可逆不良反應。觀察組出現骨髓抑制6例，肝功能損傷3例，腎功能損傷2例。對照組出現骨髓抑制5例，肝功能損傷5例，腎功能損傷6例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組患者的不良反應經調整藥物劑量后均得到顯著改善。

3 討 論

隨著生活污染的加重，肺癌的發病率呈逐年升高的趨勢[8-9]。近年來，化療逐漸成為NSCLC治療的重要手段，并取得了良好的治療效果。隨著分子生物學技術的不斷發展，越來越多的分子生物學靶點被用于NSCLC的治療，并被證明具有積極的治療效果。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，為免疫球蛋白超家族成員。有研究發現,以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及促進移植器官的存活等均具有重要的意義[10-11]。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1結合啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。PD-1抑制劑是阻斷PD-1的一類新藥，可激活免疫系統以攻擊腫瘤，并用于治療某些類型的癌癥。

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，Survivin具有腫瘤特異性，只表達于腫瘤和胚胎組織。有研究發現，Survivin與NSCLC患者腫瘤細胞的分化、增殖及浸潤轉移密切相關，其水平的升高提示腫瘤的快速增殖[12-13]。同時Survivin蛋白的表達也與NSCLC患者預后密切相關。為此，筆者將Survivin蛋白與CD4+、CD8+、NK細胞等免疫因子納為NSCLC患者預后的評價指標。本研究中，兩組患者治療前Survivin蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后6個月兩組患者Survivin蛋白水平均明顯降低(P<0.05)，觀察組患者Survivin蛋白水平明顯低于對照組(P<0.05)。

兩組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后6個月兩組患者CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平與治療前比較，均明顯升高(P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。此結果表明，GP方案聯合PD-1抑制劑相對于GP方案更能有效改善NSCLC患者的免疫功能。CHEN等[14]也在研究中得出相似結論，可能與PD-1抑制劑有效抑制了PD-1導致的自身免疫細胞功能下調有關，這在很大程度上改善了人體的自身免疫對腫瘤細胞的殺傷能力。兩組患者療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組總有效率及疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。隨著治療的進行，兩組患者的生存質量評分均明顯改善，治療后1、3、6個月觀察組患者的生存質量評分明顯高于對照組(P<0.05)。此結果表明，GP方案聯合PD-1抑制劑相對于GP方案更能有效提升NSCLC患者的療效。CHEN等[15]也在研究中發現，GP方案聯合PD-1抑制劑能顯著改善NSCLC患者預后及生活質量，這可能與PD-1抑制劑有效減少了腫瘤細胞的免疫逃逸，顯著改善患者自身免疫功能有關，與本研究結果基本一致。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組患者不良反應較輕，經調整藥物劑量后均得到顯著改善。此結果表明，PD-1并不會顯著增加GP方案治療患者的相關不良反應，具有較高的安全性。本研究還存在不足之處，需擴大樣本量進一步證實其安全性。

綜上所述，GP方案結合PD-1抑制劑治療能有效提升NSCLC患者療效及改善免疫功能，提高患者生活質量，值得臨床推廣。