COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與肺功能及生活質(zhì)量的相關(guān)性研究

馮 力，蘇 然

陜西省西安市北方醫(yī)院，陜西西安 710043

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征為氣流持續(xù)性、漸進(jìn)性受限，臨床表現(xiàn)為咳、痰、喘等癥狀，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，發(fā)病與吸入的有害顆粒及氣體成分有一定的關(guān)聯(lián)[1]。COPD是人類第三大致死因素，被公認(rèn)為一種全身性疾病，可累及多個系統(tǒng)，病情嚴(yán)重時可影響患者的生活質(zhì)量及營養(yǎng)狀況[2]。COPD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，雖然近年來對其相關(guān)的病因和發(fā)病機(jī)制等有更深入的研究，但發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為它與炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)有著密切的關(guān)系。此外，COPD可能還與溫度驟變、自主神經(jīng)功能紊亂以及患者的營養(yǎng)狀態(tài)等有關(guān)[3]。8-異前列腺素(8-isoprostane)是一種花生四烯酸的氧化產(chǎn)物，參與氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)，是反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)[4]，廣泛用于COPD、哮喘和急性肺損傷等疾病發(fā)病機(jī)制的研究中。低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是組織在缺氧條件下產(chǎn)生的一種核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)氧平衡中起了重要作用[5]。有研究顯示，在哮喘和COPD等呼吸系統(tǒng)疾病中，HIF-1α參與炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放并可導(dǎo)致氣道重構(gòu)[6]。肺表面活性蛋白D(SP-D)對多種炎癥細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用，參與機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程，且SP-D水平可反映氣道阻塞嚴(yán)重程度[7]。基于COPD是一種累及氣道和肺組織的慢性疾病，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并且目前國內(nèi)外關(guān)于8-isoprostane、HIF-1α及SP-D在COPD發(fā)病中的研究甚少，本研究主要探討了COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與肺功能及生活質(zhì)量的相關(guān)性，以期為COPD治療和病情評估提供新線索。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3—8月在本院呼吸內(nèi)科診斷為COPD的患者64例(COPD組)。納入的患者需符合以下條件：(1)COPD的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)癥狀表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰或呼吸困難；(3)有吸煙、粉塵等危險因素接觸史；(4)經(jīng)吸入支氣管擴(kuò)張劑后測定的肺功能需達(dá)到第1秒用力呼氣容積與肺活量的比值(FEV1/FVC)<70%(表明氣流不可逆受限)；(5)胸部CT或X線片提示肺充氣過度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)半年內(nèi)有激素使用史的COPD患者；(2)合并其他肺部疾病患者；(3)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、肝炎及自身免疫性疾病等會引起COPD加重的患者。根據(jù)患者的不同癥狀，分為COPD穩(wěn)定期組30例，COPD加重期組34例。COPD穩(wěn)定期定義為患者呼吸系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定，日常用藥后患者咳嗽、咳痰或呼吸困難等癥狀減輕。COPD加重期表現(xiàn)為患者短期內(nèi)喘息加重，咳嗽、咳痰劇烈，痰量逐漸增多且呈膿性，有時會伴發(fā)熱等表現(xiàn)，癥狀呈進(jìn)行性加重，并需要調(diào)整用藥。選取同期健康受試者30例為對照組，對照組研究對象在3個月內(nèi)無呼吸道感染史，入選時無呼吸道癥狀。COPD加重期組中男18例，女16例；平均年齡(63.32±9.24)歲；病程(11.26±3.45)年。COPD穩(wěn)定期組中男13例，女17例；平均年齡(62.56±9.02)歲；病程(10.82±3.68)年。對照組中男14例，女16例；平均年齡(61.62±8.82)歲。3組研究對象在性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究在開展前已獲得本院倫理委員會同意，并且所有研究對象均自愿參與。

1.2方法

1.2.1肺功能、動脈血氧分壓(PaO2)及二氧化碳分壓(PaCO2)的測定 參與本研究的所有研究對象需進(jìn)行肺功能檢查：研究對象坐于肺功能儀(德國EJAGER公司)前，吸入支氣管擴(kuò)張劑，在肺功能技師的指導(dǎo)下，緩慢將肺內(nèi)的氣體一次性呼出，直至呼不出氣為止。反復(fù)測定3次，讀取第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比(FEV1%pred)及FEV1/FVC。使用ABL800血?dú)夥治鰞x檢測PaO2、PaCO2。

1.2.2血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平的檢測 所有研究對象均抽取空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后3 000 r/min離心10 min。分離血清后采用ELISA試劑盒(上海宏葉生物科技有限公司)進(jìn)行8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平的檢測。

1.2.3生活質(zhì)量的評估 采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)從呼吸困難問題、對呼吸困難的描述及無法進(jìn)行的活動3個維度評價各研究對象的生活質(zhì)量。采用1～5分五級評分法，總分0～100分，得分越高，對生活的負(fù)面影響越大[9]。

2 結(jié) 果

2.1COPD組與對照組的肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及生活質(zhì)量比較 COPD組患者FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2均明顯低于對照組(P<0.05)，PaCO2和SGRQ評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2不同嚴(yán)重程度COPD患者與對照者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平比較 COPD加重期組患者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平明顯高于COPD穩(wěn)定期組、對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及SGRQ評分的相關(guān)性 COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(guān)(P<0.05)，與PaCO2無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表1 COPD組與對照組的肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及生活質(zhì)量比較

表2 不同嚴(yán)重程度COPD患者與對照者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平比較

表3 COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平與肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及SGRQ評分的相關(guān)性分析

2.4COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平間的相關(guān)性 COPD患者血清8-isoprostane水平與HIF-1α呈正相關(guān)(r=0.620,P<0.05)，與SP-D呈正相關(guān)(r=0.759,P<0.05)，HIF-1α水平與SP-D呈正相關(guān)(r=0.529,P<0.05)。

3 討 論

COPD是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常認(rèn)為炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)在COPD發(fā)病中起主要作用。肺功能檢測是診斷COPD的重要手段，SGRQ評分反映了COPD患者的生活質(zhì)量。本文主要探討COPD患者血清炎癥因子、氧化應(yīng)激相關(guān)因子與肺功能及生活質(zhì)量的關(guān)系，以期為患者的病情評估及治療提供新的線索。本研究顯示，COPD組患者FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2均明顯低于對照組(P<0.05)，PaCO2和SGRQ評分明顯高于對照組(P<0.05)。以上肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)結(jié)果符合COPD患者的肺功能特征，而SGRQ評分結(jié)果也說明COPD患者的生活質(zhì)量降低。

8-isoprostane是氧化應(yīng)激反應(yīng)中不可或缺的異前列腺素之一，參與花生四烯酸脂質(zhì)過氧化過程，顯示了氧化應(yīng)激反應(yīng)的進(jìn)程[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，8-isoprostane在血小板和血管平滑肌中可放大去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的收縮作用，引起氣道非特異性反應(yīng)[11]。有研究報道，在Ⅰ型糖尿病患者中，8-isoprostane通過增加對氣管收縮物的敏感性，參與氧化應(yīng)激過程從而引起氣道高反應(yīng)[12]。還有研究表明，8-isoprostane促進(jìn)β2整聯(lián)蛋白介導(dǎo)人類粒細(xì)胞的黏附作用來直接加重肺部的炎性反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，COPD加重期患者血清8-isoprostane水平明顯高于COPD穩(wěn)定期患者、對照者(P<0.05)。這說明在COPD患者中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，但在COPD加重期氧化應(yīng)激反應(yīng)更加劇烈，帶來的損傷也更重，也說明氧化應(yīng)激損傷在COPD發(fā)病及發(fā)展中起著重要的作用。本研究結(jié)果還顯示，COPD患者血清8-isoprostane水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(guān)(P<0.05)。這說明8-isoprostane水平越高，患者肺功能越差，生活質(zhì)量越差。

缺氧是COPD發(fā)生、發(fā)展中的重要病理基礎(chǔ)。HIF-1α是一種缺氧調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)，導(dǎo)致COPD快速進(jìn)展，并使機(jī)體適應(yīng)缺氧環(huán)境[14-16]。本研究結(jié)果顯示，COPD加重期患者血清HIF-1α水平明顯高于COPD穩(wěn)定期患者、對照者(P<0.05)。這說明隨著COPD癥狀的加重，患者缺氧情況加重，HIF-1α水平明顯升高。其中可能的原因?yàn)槿毖鯐rHIF-1α表達(dá)增高，調(diào)控下游相關(guān)基因表達(dá)，使舒縮血管物質(zhì)失衡，導(dǎo)致收縮血管物質(zhì)占據(jù)優(yōu)勢，進(jìn)而引起肺血管持續(xù)收縮，出現(xiàn)缺血性肺動脈高壓、呼吸衰竭等癥狀[17-18]，而隨著缺氧加重，肺動脈高壓及呼吸衰竭等癥狀更加嚴(yán)重。COPD患者血清HIF-1α水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(guān)(P<0.05)。這說明HIF-1α水平越高，患者肺功能越差，生活質(zhì)量越差，HIF-1α可在一定程度上反映不同時期COPD患者的肺功能及生活質(zhì)量。

SP-D是最近在COPD中研究較多的一種肺表面活性蛋白，它主要參與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等過程。COPD患者的肺血管壁通透性增加,SP-D與連接不緊密的肺表面磷脂分離,通過肺氣-血屏障進(jìn)入血液循環(huán),使血液SP-D水平增加[16]。本研究結(jié)果顯示，COPD加重期患者血清SP-D水平均明顯高于COPD穩(wěn)定期患者、對照者(P<0.05)。其中可能的機(jī)制：COPD加重期患者在缺氧狀態(tài)下，血氧飽和度逐漸降低導(dǎo)致Ⅱ型肺泡細(xì)胞損傷，在氧化應(yīng)激反應(yīng)及慢性炎癥的作用下，肺泡毛細(xì)血管滲透性進(jìn)一步增加，導(dǎo)致外周循環(huán)血液SP-D水平增加[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清SP-D水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(guān)(P<0.05)。這說明SP-D也可以反映患者的肺功能及生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清8-isoprostane水平與HIF-1α呈正相關(guān)(P<0.05)，與SP-D呈正相關(guān)(P<0.05)，HIF-1α水平與SP-D呈正相關(guān)(P<0.05)。這說明8-isoprostane、HIF-1α和SP-D可協(xié)同提示COPD患者肺功能以及生活質(zhì)量，即三者水平升高，提示COPD患者肺功能受損，生活質(zhì)量下降。

綜上所述，8-isoprostane、HIF-1α和SP-D參與COPD的氧化應(yīng)激過程，隨著COPD病情的加重，8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平也隨之升高，并在一定程度上協(xié)同反映COPD患者的肺功能狀況及生活質(zhì)量。檢測8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平可為判斷COPD患者病情提供參考。