血清GDF-15和CXCL12檢測在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的應(yīng)用價(jià)值*

郭 麗，紀(jì) 紅△，鄒外龍，嚴(yán)之紅

航天中心醫(yī)院：1.老年醫(yī)學(xué)二科；2.呼吸科，北京 100049

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的呼吸道疾病，發(fā)病率和病死率呈上升趨勢，已成為全球第三大死亡原因[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是COPD進(jìn)展的重要階段，患者肺功能迅速下降，易誘發(fā)呼吸衰竭、心力衰竭等，影響患者的預(yù)后[3]。研究表明，COPD的發(fā)病與炎癥介質(zhì)參與的氣道炎性反應(yīng)有關(guān)[4]。降鈣素原(PCT)是臨床常用的炎性標(biāo)志物，可用于AECOPD的診斷，但靈敏度較差。生長分化因子15(GDF-15)是一種由巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可作為急性呼吸困難患者的診斷標(biāo)志物[5]。趨化因子配體12(CXCL12)是一種由濾泡基質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥因子，參與肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理過程[6]。本研究通過探討老年COPD患者血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與肺功能和慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測試量表(CAT)評(píng)分的關(guān)系及3項(xiàng)指標(biāo)診斷AECOPD的價(jià)值，為臨床診療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月本院診治的119例老年COPD患者，根據(jù)病情輕重分為AECOPD組(68例)和COPD穩(wěn)定期組(51例)；選取同期60例健康體檢者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；合并肺栓塞、哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、氣胸等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；合并癌癥、免疫系統(tǒng)疾病和感染性疾病者；精神障礙、不能配合者；合并心腦血管疾病者。各組研究對(duì)象年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過，研究對(duì)象均知情同意。見表1。

表1 各組研究對(duì)象一般資料比較

1.2方法 入組后，采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，吸取血清，放置于-20 ℃冰箱備用。采用ELISA法檢測GDF-15和CXCL12水平；采用膠乳免疫比濁法檢測PCT水平；采用肺功能檢測儀檢測患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%pred)，計(jì)算第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)；采用CAT評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，該量表共8個(gè)問題，總計(jì)40分，分值越高，提示患者病情越嚴(yán)重，生活質(zhì)量越差。

2 結(jié) 果

2.13組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比較 3組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AECOPD組和COPD穩(wěn)定期組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平高于對(duì)照組(P<0.05)，AECOPD組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平高于COPD穩(wěn)定期組(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比較

2.23組肺功能和CAT評(píng)分比較 3組肺功能和CAT評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AECOPD組和COPD穩(wěn)定期組FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于對(duì)照組(P<0.05)，CAT評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)；AECOPD組FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于COPD穩(wěn)定期組(P<0.05)，CAT評(píng)分高于COPD穩(wěn)定期組(P<0.05)。見表3。

表3 3組肺功能和CAT評(píng)分比較

2.3血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與肺功能和CAT評(píng)分的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與FEV1%pred(r=-0.503、-0.610、-0.214，P<0.05)和FEV1/FVC(r=-0.514、-0.586、-0.184，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)，與CAT評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.636、0.483、0.350，P<0.05)。

2.4血清GDF-15、CXCL12、PCT對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血清GDF-15、CXCL12對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值優(yōu)于PCT。見表4和圖1。

表4 血清GDF-15、CXCL12和PCT對(duì)AECOPD的診斷效能比較

圖1 GDF-15、CXCL12和PCT診斷AECOPD的ROC曲線分析

3 討 論

COPD患者急性加重期支氣管黏膜的炎性反應(yīng)較為劇烈，呼吸困難加重，支氣管黏膜增厚，纖毛清除功能降低，引起分泌物增多，導(dǎo)致肺通氣功能迅速下降，加重缺氧和二氧化碳潴留，誘發(fā)呼吸衰竭，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，早期識(shí)別AECOPD，防止穩(wěn)定期患者向急性期發(fā)展具有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者炎癥細(xì)胞被激活，機(jī)體釋放大量的炎癥因子并向炎癥部位聚集，加重炎癥損傷和炎性反應(yīng)，引起疾病的進(jìn)展[9]。PCT、GDF-15和CXCL12是機(jī)體分泌的炎癥因子，能夠反映機(jī)體炎性反應(yīng)的程度。

PCT是降鈣素前體物，是由116個(gè)氨基酸組成的前肽糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為13×103。正常情況下，機(jī)體血清PCT水平較低，但是當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染后2～3 h PCT水平開始升高，12 h后達(dá)到高峰，與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組和COPD穩(wěn)定期組患者血清PCT水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而且AECOPD組患者血清PCT水平也明顯高于COPD穩(wěn)定期組(P<0.05)，與程英等[11]的研究結(jié)果一致，提示PCT參與COPD的發(fā)病過程。這是由于AECOPD患者的細(xì)菌感染引起炎性反應(yīng)加劇，刺激機(jī)體分泌PCT，致使血清PCT水平升高。

GDF-15屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，是由308個(gè)氨基酸組成的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，也是巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞受到刺激后分泌的細(xì)胞因子，廣泛參與機(jī)體生長發(fā)育、炎癥等病理生理過程[12]。正常情況下，機(jī)體血清GDF-15水平較低，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)時(shí)血清GDF-15水平上升。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組和COPD穩(wěn)定期組患者血清GDF-15水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而且AECOPD組患者血清GDF-15水平也明顯高于COPD穩(wěn)定期組患者(P<0.05)，與MUTLU等[13]的研究結(jié)果一致，提示GDF-15參與COPD病情的進(jìn)展。這可能是由于患者發(fā)生COPD時(shí)，氣道痙攣造成局部組織缺氧，損傷的組織不能及時(shí)修復(fù)，加劇炎性反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體各組織內(nèi)GDF-15水平上升。

CXCL12又稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)，屬于趨化因子蛋白家族成員，可與其受體結(jié)合形成CXCL12/CXRC4復(fù)合體，廣泛表達(dá)于肺和肝臟等器官的基質(zhì)細(xì)胞，參與機(jī)體的炎性反應(yīng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清CXCL12水平明顯高于健康對(duì)照者(P<0.05)，而且AECOPD患者血清CXCL12水平也明顯高于COPD穩(wěn)定期患者(P<0.05)，與段敬柱等[15]的研究結(jié)果類似，提示CXCL12可參與COPD發(fā)生、發(fā)展過程。這可能是由于COPD發(fā)病時(shí)，在脂多糖暴露的情況下，引起炎性反應(yīng)，促使CXCL12與CXRC4特異性結(jié)合，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞等炎癥因子向損傷部位遷移，加重組織的損傷，而且COPD患者由于長時(shí)間的缺氧，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌CXCL12，致使血清中CXCL12水平明顯上升[16]。

肺功能是常用于判斷COPD患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組患者FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于COPD穩(wěn)定期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示病情越嚴(yán)重，氣流受限越明顯。這可能是由于患者發(fā)生COPD后，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，加劇氣道炎性反應(yīng)，氣道壁結(jié)構(gòu)受到破壞，發(fā)生氣流受限，而且機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)加重COPD的炎性反應(yīng)，降低肺功能[17]。CAT內(nèi)容簡單、易操作，臨床上常用作COPD患者生活質(zhì)量和病情嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組CAT評(píng)分高于COPD穩(wěn)定期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示ACEOPD患者生活質(zhì)量較差，病情較嚴(yán)重。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與FEV1%pred和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，與CAT評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示GDF-15、CXCL12和PCT與COPD患者的肺功能和CAT有關(guān)，參與COPD的病理生理過程。ROC曲線分析結(jié)果顯示，GDF-15、CXCL12對(duì)AECOPD患者的診斷價(jià)值優(yōu)于PCT。

綜上所述，老年AECOPD患者血清GDF-15和CXCL12水平上升，與肺功能和CAT評(píng)分相關(guān)。GDF-15和CXCL12可作為診斷AECOPD的標(biāo)志物。但本研究由于樣本量較少，為單中心研究，存在一定的局限性，尚需日后加大樣本量和進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步探討GDF-15和CXCL12在AECOPD患者發(fā)病過程中的具體作用機(jī)制。