CRP、IL-18在慢性腎臟病患者中的表達及與CKD-MBD進展的關系*

陳 堃，鄧園園，劉秀娟

解放軍聯勤保障部隊第九〇八醫院腎內科，江西南昌 330002

慢性腎臟病(CKD)是一種由腎小球濾過率下降所引起的相關代謝紊亂及臨床癥狀組成的綜合征，隨著CKD病情的不斷發展，各種并發癥的發生率也不斷升高[1]。慢性腎臟病-礦物質和骨異常(CKD-MBD)與微炎癥狀態是CKD常見的并發癥，兩者均可能加大心血管疾病的發生風險，造成不良預后[2-3]。探討微炎癥狀態與CKD-MBD的發生機制，在預防并發癥、改善患者預后方面具有重要意義。C反應蛋白(CRP)及白細胞介素(IL)-18均是微炎癥狀態的常見血清標志物[4-5]。為研究CKD患者CRP與IL-18的表達情況，并探討其與CKD-MBD的關系，本院開展了相關研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2016年1月至2019年6月收治的113例CKD患者納為研究對象。(1)納入標準：①患者年齡≥18歲；②均滿足美國腎臟病基金會(NKF-K/DOQI)提出的CKD診斷標準[6]；③病種均為原發性慢性腎小球腎炎；④未進行透析。(2)排除標準：①近1個月內有感染、手術、創傷、急性心血管事件者；②合并惡性腫瘤者；③原發性甲狀旁腺功能亢進癥或其他代謝性疾病者；④近1個月規律使用鈣劑、磷結合劑及維生素D藥物者；⑤肝功能受損者；⑥妊娠及哺乳期女性。根據CKD分期標準分為CKD1～2期組22例，其中男14例、女8例，年齡59.3～87.4歲、平均(71.15±16.52)歲；CKD3期組46例，其中男26例、女20例，年齡58.9～86.8歲、平均(71.21±16.59)歲；CKD4期組30例，其中男18例、女12例，年齡58.8～86.6歲、平均(71.18±16.44)歲；CKD5期組15例，其中男9例、女6例，年齡58.4～87.6歲、平均(71.25±16.63)歲。4組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2方法 患者入組后第3天清晨采集空腹靜脈血5 mL，血清鈣(Ca)、磷(P)及甲狀旁腺激素(PTH)采用化學發光法進行檢測，檢測儀器為西門子Immulite 2000全自動發光免疫分析儀，試劑盒由西門子公司提供。CRP采用免疫透射比濁法進行測定，檢測儀器為邁瑞BS-2000全自動生化分析儀，試劑盒由邁瑞公司提供。IL-18采用雙夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)進行檢測，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

1.3觀察指標 (1)統計CKD患者CKD-MBD發生率。CKD-MBD診斷標準[7]：患者滿足以下一項或多項即可確診，①Ca、P、PTH或維生素D代謝異常；②骨轉化、礦化，骨容量改變，骨骼線性生長或骨強度異常；③血管或其他軟組織鈣化。(2)比較不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平。(3)比較不同分期CKD患者血清CRP及IL-18水平。(4)分析各組患者血清CRP及IL-18水平與Ca、P、PTH的相關性。

2 結 果

2.1不同分期CKD患者CKD-MBD發生率比較 113例CKD患者中共59例發生CKD-MBD(52.21%)。CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期組間CKD-MBD發生率呈依次上升趨勢，其中CKD4、5期組CKD-MBD發生率明顯高于CKD1～2期組(P<0.05)，CKD5期組CKD-MBD發生率也明顯高于CKD3期組(P<0.05)。見表1。

表1 不同分期CKD患者CKD-MBD發生率比較

2.2不同分期CKD患者微炎癥狀態血清標志物水平比較 血清CRP、IL-18水平在CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期組間呈依次上升趨勢，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同分期CKD患者微炎癥狀態血清標志物水平比較

2.3不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平比較 不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平差異有統計學意義(P<0.05)。其中CKD3、CKD4、CKD5期組患者血清Ca水平差異無統計學意義(P>0.05)，但3組Ca水平均明顯低于CKD1～2期組(P<0.05)；血清P及PTH水平在CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期組間均呈依次上升趨勢(P<0.05)。見表3。

2.4不同分期CKD患者CRP、IL-18水平與Ca、P、PTH的相關性分析 相關性分析提示，CKD1～2、CKD3、CKD4期組患者血清CRP及IL-18水平與血清Ca、P、PTH無相關性(P>0.05)，但CKD5期組患者血清CRP、IL-18水平與血清Ca均呈負相關(P<0.05)，與血清P及PTH呈正相關(P<0.05)見表4。

表3 不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平比較

表4 不同分期CKD患者血清CRP、IL-18與Ca、P、PTH的相關性分析

3 討 論

CKD-MBD及微炎癥狀態是CKD的常見并發癥，本研究發現，隨著CKD分期的增加，患者CKD-MBD發生率不斷升高，微炎癥狀態血清標志物CRP及IL-18水平也呈上升趨勢，提示隨著CKD病情的發展，加重了患者的CKD-MBD發生率和微炎癥狀態。

微炎癥狀態是指患者未出現全身或局部明顯的臨床感染征象，但卻持續存在低水平、輕微的炎癥狀態。臨床認為，CKD各個階段中均存在微炎癥狀態[8]。目前，CKD患者微炎癥狀態的致病機制尚不明確，可能與患者腎功能減退后對毒素的清除能力下降，進而積蓄大量糖基化終產物、晚期蛋白氧化產物相關[9]。此外，還有研究認為，腎間質纖維化導致腎小球上皮細胞缺氧損傷過程中釋放出的炎癥趨化因子也可能造成CKD患者的微炎癥狀態[10]。本研究中，隨著疾病分期的上升，患者微炎癥狀態血清標志物CRP及IL-18水平均呈依次上升趨勢。血清CRP水平在機體發生急性感染或急性損傷時急劇上升，能敏感地反映組織損傷。IL-18是前炎癥細胞因子，是作用最強的細胞趨化因子之一，可通過增加炎癥因子表達誘導內皮細胞產生不同種類的活性物質。CRP、IL-18血清水平的上升提示CKD病情發展，并加重患者微炎癥狀態。

腎臟負責70%～80%的P代謝，有研究表明，隨著腎功能的下降，CKD患者機體P排出量將減少，血Ca水平升高[11]。P、Ca水平的上升將對甲狀旁腺產生正反饋作用，進而增加PTH的分泌量。還有研究提示，高血P也可能通過抑制Ca敏感受體調節血清Ca與PTH的分泌[12]，導致機體Ca、P代謝紊亂[13]。本研究發現，隨著CKD分期的上升，患者CKD-MBD發生率呈上升趨勢，且血清Ca、P代謝紊亂程度加重，血清PTH水平也異常升高。

相關性分析發現，CKD5期患者血清CRP、IL-18水平與血清Ca、P、PTH存在相關性，提示CKD患者微炎癥狀態與CKD-MBD間可能相互影響，共同促進CKD病情發展。有研究表明，Ca、P代謝紊亂將降低1,25(OH)2D3水平，而該物質水平的降低將增加CRP分泌，促進炎性反應，而脂肪細胞、內皮細胞、骨骼肌細胞被炎癥因子浸潤后，又將促使糖脂、磷脂的分解，提高血清P水平[14]。此外，微炎癥狀態所造成的消化道吸收功能障礙及腎功能損傷，也將促進機體Ca吸收與P代謝[15]。

綜上所述，CKD患者CKD-MBD發生率較高，其微炎癥狀態與CKD-MBD密切相關，兩者可能通過相互作用促進CKD發展。