8例成人噬血細胞綜合征臨床分析

鄒文婷，青勝蘭，張 娜，陽 毅

德陽市人民醫院血液科，四川 德陽 618000

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH），是一組多種致病因素導致活化的淋巴細胞和組織細胞增生，分泌大量炎癥性細胞因子所引起的多器官高炎癥反應綜合征［1］。目前認為HPS的發病機制主要是免疫調節障礙或免疫失衡，使T細胞和單核-巨噬細胞過度分泌淋巴細胞因子、單核細胞因子，炎癥細胞因子形成瀑布式發展［2］，高度激活巨噬細胞使其噬血能力增強，以及炎癥因子抑制造血祖細胞增殖，導致全血細胞的減少。臨床表現以持續發熱、肝臟及脾臟腫大、全血細胞減少及出血等為特征，可引起全身嚴重感染、出血、急性肝腎衰竭等，該病起病急、病情重、致死率極高［3-4］。本研究是對德陽市人民醫院過去2 年的8例噬血細胞綜合征患者進行回顧性分析，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

8 例患者來源于2017 年1 月—2019 年9 月德陽市人民醫院血液科初診的資料完整的HPS 患者，7 男1 女，患者平均年齡（46.13±16.65）歲。其中淋巴瘤3 例，實體腫瘤1例，感染4例。

1.2 診斷標準

根據HPS-2004［5］診斷標準，經分子生物學檢查明確存在HPS 遺傳學缺陷或者以下指標8 條中符合5 條即可診斷為HPS：（1）發熱，持續＞7 d，體溫＞38.5 ℃；（2）脾臟腫大（肋緣下≥3 cm）；（3）血細胞減少（累及外周血兩系或三系），血紅蛋白＜90 g/L，中性粒細胞絕對值＜1.0×109/L，血小板＜100×109/L；（4）高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯＞3 mmol/L，纖維蛋白原＜1.5 g/L；（5）骨髓檢查/活檢或脾、淋巴結、皮膚穿刺/活檢發現噬血細胞，無惡性病證據；（6）自然殺傷細胞（NK）活性降低或完全缺少；（7）血清鐵蛋白增高（≥500 μg/L）；（8）sCD25（可溶性白細胞介素-2受體）升高（≥2 400 U/mL）。

1.3 方法

通過B 超或CT 了解患者肝、脾、淋巴結腫大；血常規、肝功、腎功、凝血功能、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、血脂、骨髓細胞學檢查或骨髓活檢、EB 病毒、可溶性CD25、NK細胞活性檢測等實驗室檢查輔助診斷。

2 結果

2.1 病因分析

8 例HPS 患者中淋巴瘤3 例（NK/T 細胞淋巴瘤2 例，外周T細胞淋巴瘤1例），實體腫瘤1例（直腸癌1例），感染4例（EB病毒感染2例，食道真菌感染1例，肺部感染1例）。

2.2 臨床表現

8 例HPS 患者均有發熱（100%）表現，最高溫在39 ℃～41 ℃之間，其中3 例反復3～6 月之久，多種抗生素治療無效；其次為淋巴結腫大（50%）、肝脾腫大（50%）。

2.3 實驗室檢查

8 例HPS 患者中全部有白細胞減低（100%）、血小板降低（100%）、鐵蛋白升高（100%），大部分有貧血（75%），其次還有乳酸脫氫酶升高（87.5%）、甘油三酯升高（75%）、纖維蛋白原降低（37.5%）的表現，另外87.5%患者存在可溶性CD25升高、75%伴NK細胞活性降低，見表1。

2.4 感染、腫瘤相關2組HPS的實驗室檢查比較

比較病因，感染相關和腫瘤相關HPS 組得知，2 組HPS 患者發病時WBC、 PLT、LDH、TG、FBG 的差異均無統計學意義（P＞0.05）。HB、Ferr 有統計學意義（P＜0.05）。 可見腫瘤相關HPS 組的HB、Ferr水平明顯高于感染相關性HPS 組（P＜0.05），見表2。

表1 8例HPS患者臨床表現及實驗室檢查

2.5 EB 病毒感染與非EB 病毒感染2 組HPS 的實驗室指標比較

2PLT、Ferr、LDH、TG、FBG 的差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.6 轉歸

8例HPS患者的轉歸情況：死亡6例（75%），好轉或治愈2 例（25%）。比較死亡和生存組患者WBC、HB、PLT、LDH、TG、FBG 的差異均無統計學意義（P＞0.05），Ferr有統計學意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

噬血細胞綜合征（HPS）是一組臨床綜合征，表現為高炎癥因子的“炎癥風暴”。其根據病因不同分為原發性和繼發性兩類:原發性噬血細胞綜合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）是指具有分子遺傳學異常的一大類，常見于兒童，目前已經明確的有5 個亞型，分別累及9q 21.3～22（FHL一型）、 穿孔素基因突變（FHL二型）、UNC13D 基因突變（FHL 三型）、STX11 基因突變（FHL 四型）及STXBP2（又稱Munc18-2）基因突變（FHL 五型）［6-12］。繼發性噬血細胞綜合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）可由感染（細菌、真菌、病毒等）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等［13］引起機體的免疫系統失衡，導致大量的細胞因子釋放，由此帶來的一系列臨床表現［14］。

表2 感染、腫瘤相關2組HPS的實驗室檢查比較（±s）

表2 感染、腫瘤相關2組HPS的實驗室檢查比較（±s）

組別腫瘤組（n=4）感染組（n=4）FP WBC（×109/L）2.25±0.79 1.52±0.71 1.933 0.214 HB（g/L）83.00±23.90 123.50±21.63 6.307 0.046 PLT（×109/L）50.75±22.75 76.50±31.81 1.734 0.236 Ferr（μg/L）2 311.00±1 007.65 958.70±202.56 6.924 0.072 LDH（U/L）414.75±168.33 502.50±270.46 0.303 0.605 TG（mmol/L）3.43±2.44 2.08±0.77 1.118 0.331 FBG（g/L）2.60±1.80 2.82±1.52 0.036 0.855

表3 EB病毒感染與非EB病毒感染2組實驗室檢查比較（±s）

表3 EB病毒感染與非EB病毒感染2組實驗室檢查比較（±s）

組別EB組（n=2）非EB組（n=6）FP WBC（×109/L）1.79±0.17 1.98±1.19 0.107 0.755 HB（g/L）94.50±34.01 112±27.81 0.635 0.456 PLT（×109/L）62.50±22.88 64.75±38.00 0.010 0.923 Ferr（μg/L）2 308.63±1 293.69 1 231.08±108.82 1.417 0.307 LDH（U/L）425.00±207.10 492.25±246.40 0.175 0.691 TG（mmol/L）3.39±2.53 2.11±0.49 1.004 0.355 FBG（g/L）2.76±1.74 2.67±1.59 0.006 0.942

表4 死亡組和生存組HPS實驗室檢查比較（±s）

表4 死亡組和生存組HPS實驗室檢查比較（±s）

Groups死亡組（n=6）生存組（n=2）FP WBC（×109/L）2.12±0.66 1.19±0.99 0.626 0.171 HB（g/L）90.67±22.59 141.00±7.07 1.448 0.125 PLT（×109/L）53.50±25.34 94.00±15.56 1.433 0.084 Ferr（μg/L）1 895.58±1 017.24 852.65±145.45 5.523 0.019 LDH（U/L）521.33±212.102 270.50±23.34 5.055 0.164 TG（mmol/L）3.14±1.98 1.58±0.02 1.657 0.332 FBG（g/L）2.55±1.73 3.20±1.07 1.063 0.643

而臨床上以繼發性噬血細胞綜合征多見。本研究中8例HPS患者均為繼發性噬血細胞綜合征，其中感染相關占50%，腫瘤相關占50%，而其中EB 病毒感染相關的又占50%，與文獻報道相符［15-16］。sHLH 的患者因EB 病毒感染發病率之高，且病預后差，死率高，本研究中6 例死亡的患者2 例感染了EB 病毒，但國內外文獻對此報道并非一致［17］。追其發病機制可能為EBV 感染的B 細胞誘導細胞毒性T 細胞的增殖和巨噬細胞的激活，導致不受控制的免疫激活和誘導高細胞因子血癥［18］。另一份報道表明，EB病毒通過CD21 靶向感染CD8+T 或NK 細胞引起廣泛的淋巴組織細胞活化［19］，導致細胞因子不受控制的產生。故死亡風險隨之升高。

HPS-2004 診斷標準中涵蓋了HPS 的主要臨床表現：包括發熱、肝脾淋巴結腫大、黃疸、出血等，實驗室檢查兩系或兩系以上血細胞減少、甘油三酯升高、纖維蛋白原降低、血清鐵蛋白升高、凝血功能異常、乳酸脫氫酶增高、sCD25升高、自然殺傷細胞（NK）活性降低或完全缺少以及骨髓中可見噬血現象。本研究中8 例患者100%的發熱表現，所以對于不明原因持續高熱(體溫＞39℃)且抗生素治療無效，合并肝脾淋巴結腫大、血細胞減少的患者應高度警惕HPS。本研究中的另外兩項實驗室檢查：NK 細胞活性和CD25可作為HPS早期診斷敏感指標［20］。CD25是一種敏感的生物標志物，反映了T 細胞的活化程度，且在HPS 中有較高的水平，因此積極地分析CD25 水平對HPS治療反應的評估很有用的［21］。

本研究還發現，HPS 死亡組患者的鐵蛋白水平明顯高于存活組患者，提示鐵蛋白可能是HPS 的不良預后因素，與文獻報道一致[22]。而血清鐵蛋白則是目前被公認的與噬血細胞綜合征診斷密切相關并且可以監測病情變化及了解預后的指標，劉瀟瀟等人的研究表明鐵蛋白的顯著升高（SF＞500 μg/L）是重癥HPS 的主要特點，其水平越高、病情恢復越慢，提示病情越重［23］。有研究［24］表明噬血細胞綜合征患者鐵蛋白的水平顯著升高可能與多因素有關：（1）紅細胞被大量活化的巨噬細胞吞噬并溶解，使釋放出的血紅蛋白進一步降解，而作為血紅蛋白的降解產物之一的Fe2+ 亦參與了鐵蛋白的合成；（2）過度的炎癥反應致使全身多處組織損傷，受損的組織細胞中的鐵蛋白釋放到血液循環中；（3）炎癥因子IL－1 有促使由轉鐵蛋白結合態轉化成鐵蛋白結合態的作用；（4）炎性反應導致鐵蛋白受體表達降低，從而血清中鐵蛋白不能順利清除。綜合以上多種因素共同作用使血清鐵蛋白水平升高。所以鐵蛋白升高可以作為判斷HPS預后的指標之一。

綜上所述，噬血細胞綜合征是一種多因素，具有復雜發病機制及多樣臨床表現的一組綜合征，發熱、肝脾淋巴結腫大、血細胞減少為主要表現，低纖維蛋白原、甘油三酯升高、鐵蛋白及乳酸脫氫酶明顯升高可作為確診的有力佐證。該病病情兇險、預后不良、病死率高，常引起多器官衰竭，臨床上難以判斷，易誤診。故需對提高對HPS的認識，早診斷、早治療以提高生存率。