經頸靜脈肝內門體分流術治療原發性膽汁性膽管炎效果觀察

譚緒，黨富濤，付海艷，朱艷平，唐映梅

昆明醫科大學第二附屬醫院，昆明650000

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性、自身免疫相關的膽汁淤積性疾病，以肝內小膽管的非化膿性進行性破壞為主要病理特征［1］，最大的特征為抗線粒體抗體（AMA）-M2陽性。在全球其發病率為（19～402）/100 萬［2-3］，在中國其發病率約為 118/100萬［4］。熊去氧膽酸（UDCA）是目前唯一可延緩患者病情進展至終末期肝病，進而提高患者生存率的藥物［5］，然而約30%的患者對UDCA 不應答，不應答的PBC 患者會逐漸發展至肝硬化、終末期肝病［6］。肝移植是治療終末期肝病唯一有效的手段，但PBC 肝移植后復發率高達35%，加之肝移植肝源稀少且費用高昂［7］，在PBC 患者中的應用受限。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）采用微創手術實現門體分流降低門靜脈壓力［8］，有效降低失代償性肝硬化患者靜脈曲張出血及頑固性腹水的發生率，目前廣泛應用于臨床。然而，目前關于TIPS 的研究大多聚焦于病毒性肝炎及酒精性肝炎導致的肝硬化患者，PBC 導致的肝硬化患者TIPS 手術的遠期療效及安全性研究較少。本研究回顧性分析了TIPS 手術在PBC 患者中的遠期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2010 年 1 月—2019 年 1 月昆明醫科大學第二附屬醫院收治的380 例PBC 患者。PBC 診斷符合歐洲肝病學會診斷標準，具備下列3項中的2 項即可確診：堿性磷酸酶（ALP）>2 倍參考范圍上限或γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）>5倍參考范圍上限；AMA 或AMA-M2 陽性；存在特征性小膽管損害的病理學改變［9］。其中73例患者病程中出現過消化道大出血。TIPS 手術指征：經內鏡治療失敗的急性或復發性食管胃靜脈曲張出血；難治性腹水（對利尿治療無效）；肝功能儲備為Child-Pugh B級或C級。TIPS 手術禁忌證：合并嚴重心肺功能障礙；計劃穿刺路徑門靜脈血栓或腫瘤血栓形成；計劃穿刺路徑有門靜脈海綿狀病變；重度膽道梗阻［10］。患者經評估后有行TIPS 治療指征52 例，無TIPS 手術指征或有手術禁忌證21例。52例中28例行TIPS手術治療（TIPS 組：其中1 例患者資料嚴重缺失，共納入27例），24 例選擇內科保守治療（未TIPS 組：其中3 例患者資料嚴重缺失，共納入21例），內科保守治療無效時行內鏡下止血治療。

1.2 觀察方法 比較TIPS組和未TIPS組治療前一般情況，包括：年齡、性別、合并慢性病情況、是否合并PBC-AIH 重疊綜合征、臨床特點、Child-Pugh 評分、MELD評分、白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBli）、谷草轉氨酶（AST）、ALP、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、血紅蛋白（Hb）、AMA-M2、GP-210、SP100。觀察TIPS 組手術前后血常規、肝功能等相關指標變化情況。使用門診+電話形式對兩組患者進行隨訪，隨訪截止到2020年5月，隨訪終點為患者死亡或行肝移植手術，觀察患者再次發生消化道大出血及生存預后情況。觀察TIPS 組患者術后相關并發癥發生情況。TIPS組共隨訪25例，未TIPS組共隨訪19例。

1.3 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料用-x±s表示，組間比較使用t檢驗；不符合正態分布的計量資料使用均數（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗或非參數檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。采用Kaplan-Mei?er 法分析兩組患者的累積生存率并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 TIPS 組男3 例、女24 例，年齡（61.00 ± 9.03）歲，合并慢性病中高血壓3 例、糖尿病5 例，合并PBC-AIH 重疊綜合征4 例，臨床特點：上消化道出血14 例、難治性腹水2例、出血+腹水11例、門靜脈血栓2例，AMA-M2陽性18例，GP-210陽性5例，SP100陽性4例；未TIPS組男5例、女16例，年齡（60.48±10.62）歲，合并慢性病中高血壓3例、糖尿病4 例，合并PBC-AIH 重疊綜合征4 例，臨床特點：上消化道出血12例、難治性腹水6例、出血+腹水3例、門靜脈血栓1例，AMA-M2陽性12例，GP-210陽性4 例，SP100 陽性3 例；兩組比較差異均無統計學意義。兩組計量資料比較見表1。

表1 兩組臨床資料計量資料對比（±s）

表1 兩組臨床資料計量資料對比（±s）

組別TIPS組未TIPS組P n 27 21 Child-Pugh評分（分）6.41±1.50 6.67±1.11>0.05 MELD評分（分）12.63±3.95 14.33±9.30>0.05 Alb（g/L）29.36±6.70 25.01±9.71>0.05 TBli（μmol/L）42.01±33.33 46.24±45.53>0.05 AST（U/L）55.51±25.30 66.48±41.63>0.05 ALP（U/L）190.19±96.46 204.91±187.14>0.05 PLT（×109/L）75.15±29.92 126.04±73.91<0.05 PT（s）17.01±3.08 15.71±3.20>0.05 Hb（g/L）88.52±20.10 93.76±25.14>0.05

2.2 TIPS 組手術相關情況 27 例患者中 10 例（37.0%）急診行TIPS 手術，17 例（63.0%）行擇期手術；25 例（92.6%）行TIPS 手術同時進行曲張靜脈的栓塞；使用新型覆膜支架18例（66.7%），裸支架4例（14.8%），裸支架+覆膜支架5例（18.5%）；術后所有患者使用抗凝治療，其中使用硫酸氫氯吡格雷20例（74.1%），華法林5 例（18.5%），低分子肝素2 例（7.4%）；使用8 mm 直徑支架20 例（74.1%），7 mm直徑支架 3 例（11.1%），其他直徑支架 4 例（14.8%）；術中穿刺路徑為肝右靜脈—門靜脈右支13 例（48.1%），為 肝 中 — 門 靜 脈 左 支 14 例（51.9%）。

2.3 TIPS 組患者術前及術后1 周各指標比較 見表2、3。TIPS 組術前、術后 1 天、術后 1 周血氨水平分別為（50.81 ± 18.00）、（47.92 ± 17.78）、（41.81 ±18.02）μmol/L，術前與術后 1 周相比P<0.05。

表2 TIPS組手術前后血常規指標比較［均數（P25，P75）］

表3 TIPS組手術前后肝功能指標比較［均數（P25，P75）］

2.4 TIPS治療效果及并發癥 TIPS組27例患者中26例第一次手術成功，1例患者首次手術不成功，1周后再次行TIPS手術成功。2例術前伴門靜脈血栓患者術后3個月復查發現門靜脈血栓較術前明顯縮小。所有患者術后消化道出血癥狀明顯好轉。13例伴腹水的患者術后3個月內復查B超，發現腹水量均較術前顯著減少。TIPS組患者手術前后門靜脈壓力分別為（31.7±12.1）、（20.6±2.0）mmHg，兩者相比P<0.01。TIPS組2例（8.0%）術后3個月內死于急性肝衰竭；4例（16.0%）術后1個月發生中到重度（Ⅱ～Ⅳ級）肝性腦病，經內科治療后好轉出院；12例（48.0%）術后不同時間因發生肝性腦病重新入院。TIPS組8例（8/25，32.0%）患者在隨訪期內再次發生消化道大出血，其中6例（6/25，24.0%）因支架狹窄所致（再次出血時間為術后1個月1例、術后1.5年1例、術后6年2例、術后8年1例）；未TIPS組15例（15/19，78.9%）再次發生消化道大出血；TIPS組術后消化道大出血再次發生率低于未TIPS組（P<0.01）。TIPS組2例（2/25，8.0%，術前無門靜脈血栓）術后3個月內復查CT發現門靜脈血栓形成。5例（5/25，20%，術前無門靜脈血栓）在隨訪過程中出現門靜脈血栓，2例（8.0%）因門靜脈血栓導致再次消化道大出血入院。1例術后1年復查時發現脾動脈動脈瘤，同時該患者術后1.5年時再次因消化道大出血重新入院，相關檢查后發現患者支架狹窄，再次手術后支架通暢。1例術后出現劇烈惡心、嘔吐，予相關處理后好轉。1例術后發現肺部感染，經抗生素治療后患者感染好轉。

2.5 兩組生存情況比較 TIPS 組隨訪時間為2.8～99.4個月，中位隨訪時間為33.6個月，中位生存時間為59.2（95%CI：44.3～74.0）個月，隨訪期間13例死亡，1例行肝移植手術。TIPS組術后1年生存率為87.82%，3年生存率為69.43%，5年生存率為55.69%。未TIPS組隨訪時間為0.37～68.8個月，中位隨訪時間為14.7個月，中位生存時間為27.9（95%CI：16.3～39.6）個月，隨訪期間14例死亡。未TIPS組1年生存率為65.00%，3年生存率為32.14%，5年生存率為21.43%。TIPS組中位生存時間長于未TIPS組（χ2=6.39，P=0.01）。

3 討論

食管胃底靜脈曲張是PBC患者進展至肝硬化階段的一大并發癥，可導致上消化道大出血、肝性腦病，是PBC患者死亡的主要原因［11］。隨著UDCA的出現，目前較少有患者會進展至肝硬化。一項有關亞太地區PBC流行病學的Meta分析提示，亞太地區PBC患者UDCA治療下發展為肝硬化失代償的發生率為6.95%（95%CI：2.07%～11.83%）［4］。然而，本研究的380例PBC患者盡管都接受了UDCA治療，但仍有73例患者出現消化道大出血，發生率為19.21%。這可能是由于我院為云南省肝病中心，有較大一部分患者來自地州醫院轉診，患者的疾病危重程度可能不能代表云南省的真實情況。

對于門脈高壓導致的急性靜脈曲張出血的治療，目前大致分為針對局部出血的治療和直接降低門脈壓力的治療。TIPS手術通過血管介入的方法在肝靜脈及肝內門靜脈之間建立一個低阻力通道，通過置入支架保持通道暢通，能夠快速降低肝硬化患者門靜脈壓力，進而達到對靜脈曲張導致的消化道大出血的治療及對靜脈曲張再出血的預防［12］。TIPS手術的療效在乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化、丙肝后肝硬化患者中已經得到了驗證［13-16］。然而TIPS手術在PBC患者中的療效、安全性、遠期預后目前尚不明確。

本研究發現TIPS支架置入后，患者門靜脈壓力顯著下降。術后隨訪發現TIPS組25例行TIPS手術的患者術后8例患者再次發生消化道大出血，再出血發生率為32%，未TIPS組19例患者隨訪結果發現共15例患者出院后再次發生食管胃底靜脈曲張破裂出血，發生率為78.9%。TIPS手術對于PBC患者靜脈曲張導致上消化道大出血的臨床效果明確。同時TIPS手術能顯著降低患者的再出血發生率，一項Meta分析發現，1 065例經過內科保守治療及內鏡下治療的肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的肝硬化患者再出血發生率為41.7%，而1 102 例經TIPS 治療的患者再出血發生率為15.4%［16］。這與本研究結果一致。同時，本研究還發現TIPS不僅能有效控制食管胃底靜脈曲張破裂出血，還能對頑固性腹水起到一定的治療作用。

PBC患者TIPS術后由于門靜脈血液部分通過分流道進入肝靜脈，本研究發現TIPS術后患者白細胞、紅細胞、ALT、肌酐一過性升高，大部分患者術后2周內恢復正常。術后1周患者Alb降低，這可能與手術導致的消耗有關系。這與其他研究［17］結果一致。

PBC患者TIPS手術術后最常見的并發癥是肝性腦病，既往研究發現TIPS 手術后肝性腦病的發生率為30%～35%［18-20］。SANYAL等［18］的一項回顧性研究發現，30例患者接受TIPS手術治療后，9例患者在隨訪期間發生了24次肝性腦病。本研究發現TIPS手術術后1天、術后1周患者血氨較手術前下降，這可能與圍手術期常規使用乳果糖等降血氨藥物有關。TIPS手術后48.0%（12/25）的患者術后發生一次或一次以上肝性腦病，并曾因肝性腦病而再次住院，其中4例患者肝性腦病發生于TIPS術后1個月。一項包含20個關于TIPS的RCT的Meta分析研究發現，TIPS患者術后消化道大出血的再發生率為19%［21］。本研究中TIPS組8例（8/25，32%）患者TIPS術后發生TIPS支架狹窄進而導致再次消化道大出血而再次入院。目前大多使用門靜脈B超對分流道進行通暢性檢測。OWENS等［17］的一項回顧性研究發現，B超對于TIPS支架狹窄的檢測敏感性較低但特異度高（敏感性為35%，特異性為83%）。我們建議在TIPS術后3～6個月行門靜脈B超檢查，術后2年每至少半年復查1次。當門靜脈B超發現有支架狹窄或門靜脈高壓癥狀復發應當使用血管造影對支架進行檢測［22］。本研究5例患者術后發現門靜脈血栓形成，其中3例患者出現支架狹窄。這與既往研究發現TIPS術后門靜脈血栓形成是支架狹窄的危險因素一致［23］。所以，TIPS術后使用抗凝藥物防止支架堵塞是有必要的。其他并發癥，如支架相關溶血性貧血、術后高膽紅素血癥、門脈性肺動脈高壓、肝性脊髓病在本研究中暫未遇到。

本研究隨訪結果顯示，TIPS組術后中位生存時間長于未TIPS組，可見TIPS手術對于PBC患者進入肝硬化失代償期患者長期療效顯著。但TIPS術后患者肝性腦病、支架再狹窄發生率仍較高，TIPS術后對患者規范化管理及患者相關健康教育是有必要的。PBC患者由于早期門靜脈末支靜脈閉塞消失導致結節性增生，門靜脈高壓常發生于肝硬化之前［24］。一項研究發現大約10%的PBC患者在疾病的早期便以門靜脈高壓的相關癥狀就診，這些患者往往在疾病的早期便出現門靜脈高壓導致的上消化道出血［25］。既往研究發現，PBC患者第一次消化道大出血后3年生存率約為46%［26］。本研究發現TIPS組患者術后3年生存率為69.43%，未TIPS組患者3年生存率為32.14%。TIPS手術有效提高了PBC患者消化道出血后生存率。針對PBC患者是否應在第一次消化道出血后早期行TIPS手術降低門脈高壓進而減少因食管胃底靜脈曲張破裂出血導致的死亡值得后續研究明確。

由于本研究為單中心回顧性研究，且樣本量有限，研究結果可能出現一些偏倚，可進一步開展多中心研究、擴大樣本量進一步研究論證。本研究顯示TIPS手術對于PBC患者進入肝硬化失代償期后的治療是安全、有效的。TIPS手術可以作為PBC患者病情進展至肝硬化失代償治療常規手段。