卵磷脂及復合物的功能活性研究進展

宮璇，齊筱瑩，趙志康，逄昕雨，郭夢雪，葉張靖，王友軍，李欣玉，盧航

(大連海洋大學 食品科學與工程學院，遼寧 大連，116023)

1 卵磷脂活性及復合機理

1.1 卵磷脂活性

磷脂酰膽堿，又稱為卵磷脂、蛋黃素，由甘油基、脂肪酸基團、磷酸基和膽堿構成，主要存在于蛋黃、大豆花生、魚類、動物內臟、乳制品中。卵磷脂被譽為與蛋白質、維生素并列的“第三營養素”，在營養保健過程中有著十分重要的作用，具有兩親性和抗氧化活性[1]。

1.1.1 卵磷脂兩親性

卵磷脂是一種含有兩親性分子的物質，因其結構中存在極性和非極性部分，使卵磷脂同時具有親水性和親油性，與哺乳動物的細胞膜結構相類似，與人機體有很高的相容性[2]。卵磷脂作為一個特殊的載體，能在不破壞細胞膜磷脂雙分子層的情況下，以非能量依賴的方式穿透管腔吸收細胞的脂膜，從而能夠達到在機體中傳遞活性藥物并釋放活性的效果，且在體內具有一定的緩釋功能，整個活性藥物遷移過程對細胞不存在毒性作用，提高藥物的生物利用度[3]。

1.1.2 卵磷脂抗氧化性

天然抗氧化劑可抑制由大氣氧化引起的氧化酸敗，因其大多含有羥基、巰基、雙鍵等結構，所以可以成為氫原子供體和電子受體，能夠清除自由基來減緩空氣等對機體的危害[4]。當機體內產生過多自由基或清除自由基能力降低時，會引起多種疾病，一般來說，細胞膜的脂質過氧化過程是自由基對組織損傷的開始。首先自由基與機體生物膜磷脂中含有的多不飽和脂肪酸發生一系列脂質過氧化和鏈式反應，損傷或者破壞細胞膜，甚至導致細胞的死亡[5]。

卵磷脂中富含多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)等，其中DHA 能抑制直腸癌、前列腺癌、乳腺癌等多種腫瘤細胞的增殖，并誘導其凋亡，同樣EPA也可以抑制腫瘤的生長[6-9]。孫鶴等[10]采用薄膜分散法制備了大黃魚魚卵卵磷脂(Pseudosciaenacrocearoe of phosphatidyl choline，Roe-PC)納米脂質體，以人肝癌細胞(HepG2細胞)作為研究對象進行體外抗腫瘤試驗，發現Roe-PC納米脂質體對HepG2細胞的生長抑制作用存在時間效應和劑量效應的關系。卵磷脂作為一種天然抗氧化劑，避免了化學合成的抗氧化劑含有的毒副作用，且卵磷脂因其具有雙鍵，所以有較好的抗氧化能力，可以保護膜的完整性。此外，卵磷脂來源豐富，價格適中，易加工處理，有望成為一種生物相容性好、易于吸收的新型抗氧化因子。

1.2 卵磷脂復合機理

近年來，為了解決一些溶解性差、副作用大、生物利用度較低的活性成分的利用問題，許多研究人員研發了納米顆粒、亞微乳、膠束、凝膠等制劑的制備新技術[11-15]，盡管已經取得了一些成果，但是仍然存在制備這種不溶性活性成分新劑型時會發生制備過程復雜和包封率低的問題。為了改善這些難溶性或不溶性活性成分的理化性質，研究人員使用卵磷脂復合物技術[16]，使這些活性成分能夠高效地包裹于脂質納米粒、膠束或亞微乳中，使活性成分的分散活性和在胃腸道及生物中的吸收率和利用程度極大提高[17]。

卵磷脂是具有兩親基團的活性物質，其親油端為長鏈的脂肪酸，親水端為磷酸根和膽堿的部分基團，因其特殊的結構可作為離子型表面活性劑，高純度的卵磷脂具有良好的O/W乳化功能[18]，在脂質體中，活性藥物成分可溶解在卵磷脂形成的腔的中心部分，彼此之間不需要化學鍵結合。卵磷脂復合物形成原理是跟卵磷脂的結構相關，卵磷脂中與磷原子相連的羥基中的氧原子有較強的得電子能力，氮原子失電子傾向較強。因此通過電荷遷移力、氫鍵作用以及范德華作用力，卵磷脂在一定條件下可以與具有給予電子或接受電子能力的活性成分分子形成卵磷脂復合物。另外，電負性強的活性分子還可以通過氫鍵或分子間作用力進行結合，與帶正電荷的卵磷脂極性端相互作用，可以有序排列形成多層囊狀形式的卵磷脂復合物，且使得卵磷脂的兩性作用不被破壞[19-20]。

2 卵磷脂復合物種類及功能活性

目前卵磷脂復合物可以分為4種結合類型，西藥卵磷脂復合物、中藥卵磷脂復合物、金屬離子卵磷脂復合物、其他卵磷脂復合物。

2.1 西藥卵磷脂復合物

水溶性吉西他濱(gemcitabin，GEM)是一種脫氧胞苷核苷類似物，對胰腺癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌具有廣泛的細胞毒性活性[21]，它是通過人的核轉運受體主動轉運并轉化為GEM的活性5′-三磷酸衍生物，抑制核糖核酸還原酶、DNA合成和DNA伸長[22]。但藥物釋放緩慢且持續，卵磷脂與GEM通過靜電相互作用相結合來提高GEM的脂溶性、代謝穩定性和療效。實驗得出GEM-PC具有更高的脂溶性，可以增加對癌細胞內部環境的接觸。其擁有較高的血漿穩定性和較長的平均停留時間，靜脈給藥時形成膠束結構，通過內吞作用攝取分子復合物，能夠延長分子復合物的暴露時間。因此能夠證明GEM與卵磷脂復合物可以提高GEM的代謝穩定性，在治療效果方面也具有更高的潛力[23]。

吲哚美辛是一種難溶性藥物，生物利用度低，在醫學中作為非甾體抗炎藥應用于類風濕和骨關節炎的治療[24]。為了彌補這一特性，患者必須增加使用頻率，這會導致更多胃腸道損傷。吲哚美辛通過將一個活性氫原子COOH基團與卵磷脂的OH基團非共價結合形成兩親性藥物磷脂復合物藥物，從而阻止藥物與胃黏膜之間的化學相互作用可能是一種潛在的預防胃腸道刺激的方法[25]。卵磷脂能夠在胃中形成疏水保護層，口服非甾體抗炎藥卵磷脂復合物可對胃黏膜產生保護作用，刺激胰腺脂肪酶和膽鹽的分泌，以增加藥物的溶解性，提高難溶性藥物的溶解度，通過淋巴吸收藥物，從而減少肝臟代謝和延緩活性物質的釋放[26-27]。

2.2 中藥卵磷脂復合物

黃酮類化合物是一種自然界存在的天然酚類物質，其在植物和食品中十分常見，中草藥中常見的天然黃酮類化合物如槲皮素、水飛薊素、葛根素、姜黃素都具有多種生物活性及較好的藥理作用，具有很強的抗氧化、抗炎、抗癌、抗病毒、心臟肝臟保護、抗高血壓、雌激素和抗雌激素作用[28-32]。然而，黃酮類化合物水溶性差、滲透性低和生物半衰期短，在胃腸道的吸收最小，其口服生物利用度低[33-34]。近年來，卵磷脂復合物對改善黃酮類化合物的水溶性和口服生物利用度低的局限性產生了積極的影響，一些研究表明卵磷脂絡合技術在改善藥物的溶解度、口服吸收和生物效應方面具有有益的作用[35]。卵磷脂改變藥物的溶解度和釋放速率，從而促進了藥物在生物體內的膜、組織或細胞壁轉移[36]。這些兩親性藥物和卵磷脂復合物穩定，且生物利用度更高。

2.3 金屬離子卵磷脂復合物

隨著新菌株的出現和現有抗菌療法耐藥性的增強，設計和開發具有增強活性的新型抗菌劑在人類生活和一些技術操作中變得越來越重要。銀納米粒子(Ag nanoparticle，AgNP)具有抗菌性能，然而銀納米粒子的氧化傾向于阻礙銀納米粒子的實際應用，這可能導致納米顆粒聚集并喪失抗菌活性[37]。為了解決這個問題，開發新的、更有效的生物相容性抗菌材料，用卵磷脂(lecithos，LEC)對蒙脫石(montmorillonite，Mt)進行改性，然后，將Ag+負載到LEC-Mt上，通過抗壞血酸還原劑的良好生物相容性將Ag+還原為AgNPs，這種新型抗菌劑對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有良好的抗菌活性[38]。

2.4 其他功能活性的卵磷脂復合物

殼聚糖是通過甲殼素的N-脫乙酰化作用生產的產物，這種天然聚合物具有生物相容性、生物降解性和無毒性等許多良好的性能，在生物醫學和藥學等方面的應用非常廣泛。殼聚糖是帶正電荷的高能分子物質，自由基等均是帶負電荷物質，進入體內以它強大的吸附性能排除體內積蓄的廢物和毒素，活化細胞提高人體免疫力，是能夠防治惡疾、癌癥、腫瘤及疑難雜癥最有效的功能性食品[39-41]。但殼聚糖是一種多糖分子聚合物，體內的生物利用度差，所以利用卵磷脂與細胞膜的高度親和性，改善了殼聚糖的脂溶性制成殼聚糖與卵磷脂的復合物，提高人口服殼聚糖生物利用度[42]。侯文霞等[43]制備殼聚糖卵磷脂微球，微球與殼聚糖大分子相比粒徑小，包封率高，穩定性強，能夠控制藥物的釋放，通過上皮層的滲透性增強，體內生物半衰期長。微球通過抑制大鼠的蛋白激酶，進而抑制腦內炎癥反應的刺激物誘導信號通路的激活，抑制致炎因子的過量表達，使大鼠海馬體的炎性反應得到抑制，神經元丟失和損傷相對減少，使大鼠學習記憶障礙的問題得到明顯改善。

聚酰胺-6是一種具有多態性、生物可降解性、生物相容性的合成聚合物材料，具有良好的機械性能和物理性能[44]。在紡織工業中，聚酰胺-6納米纖維，被廣泛地應用。NIRMALA等[45]通過靜電紡絲來將聚酰胺-6和卵磷脂共混成納米纖維進行研究。這種新的復合材料，體外細胞毒性評價無毒，即將應用于新材料配方的設計如骨細胞培養和引導骨再生等。

卵磷脂在水介質中自發形成脂質體，可作為一種溶解靜脈給藥藥物的手段，改善藥物的藥代動力學，提高療效，降低毒性[46]。多年來卵磷脂一直被用作腸外制劑的藥用賦形劑如基于卵磷脂的藥物輸送系統卵磷脂水分散體，其含有PC和其他表面活性劑，如聚山梨酯80、溶質HS 15和膽固醇等物質，制成分散體顆粒均一且粒徑為亞微米、納米的制劑[47-50]。卵磷脂復合物WLDs制劑的細胞毒性都很低，生物相容性好，可以成為安全的腸外藥物載體。

大多數傳統的W/O食品乳狀液都是穩定的固體或半固體體系，表現出較高的液滴流動性，容易沉淀、絮凝和聚結等不穩定現象，可以通過抑制油滴聚集使其穩定[51]。聚甘油聚蓖麻油酸酯(polyglyceryl-10 polyricinoleate，PGPR)是一種疏水性半合成乳化劑，廣泛用于穩定人造黃油、黃油、沙拉醬和巧克力等。PGPR與天然卵磷脂疏水部分相互作用，導致界面的黏彈性性質發生變化，減少半合成乳化劑在高分散相W/O乳液中的用量，降低食品中脂肪含量的高脂肪產品[52]。

3 展望

隨著研究的進展，我們對卵磷脂及卵磷脂復合物有了新的認識。卵磷脂復合物的表征和結構驗證已經建立，與等效的化學活性物質相比，有卵磷脂輔助可顯著提高生物利用度。卵磷脂復合物的潛力，在臨床醫生和其他研究人員的努力下，在醫藥領域有著廣闊的應用前景，可通過制備和評價卵磷脂對多種生物活性物質的增效作用，進一步開發利用具有口服和局部吸收且具有高生物利用度的磷脂復合物。