血清小而密低密度脂蛋白膽固醇與維持性血液透析患者頸動脈內膜中層厚度的相關性分析

鄶婷婷 劉書馨 張瑜

116033 大連市中心醫院腎內科

維持性血液透析是終末期腎臟病患者的主要治療手段。近年來，雖然血液透析技術已取得了較大的發展，然而終末期腎臟病患者的生存預后依舊是全世界所關注和亟待改善的問題。據報道，美國維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者5年生存率僅為39.8%[1]，我國的MHD5年生存率在10%～80%之間[2]。眾所周知，由于MHD患者的血脂代謝紊亂，大部分患者都存在不同程度的頸動脈粥樣硬化，心腦血管并發癥已經成為MHD患者死亡的第一危險因素[3]。頸動脈內膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)已被作為診斷動脈粥樣硬化和心血管風險的良好指標[4-5]。既往的常規實驗室血脂檢測指標(總膽固醇，三酰甘油，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇)無法給予臨床醫生準確的病情評估和用藥指導，而小而密低密度脂蛋白膽固醇(small and dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)為氧化型的低密度脂蛋白膽固醇，近幾年已被發現是導致動脈粥樣硬化、冠心病的獨立危險因素之一[6-8]。本研究將以MHD患者為主要研究對象，探討sdLDL-C與IMT之間的相關性，明確sdLDL-C在維持性血液透析患者中頸動脈粥樣硬化進展的指示價值。

資料與方法

一、 一般資料

大連市中心醫院2015年1月至2019年12月間收治MHD患者142例，其中IMT正常的血液透析組36例，男19例，女17例，年齡(54.0±11.8)歲，年齡范圍22～76歲，透析時間(35.6±12.6)個月，透析時間范圍15～60個月；IMT異常的血液透析組104例，男56例，女48例，年齡(54.5±13.5)歲，年齡范圍24～78歲，透析時間(37.2±12.3)個月，透析時間范圍12～58個月；所有患者均穩定透析12個月以上。原發病：原發性腎小球疾病43例，糖尿病腎病27例，高血壓腎病21例，其他50例。排除標準：(1)全身明顯感染、腎臟移植手術史、腫瘤、腹膜透析等患者；(2)原發心腦血管疾病、創傷、手術等并發癥的患者。選擇同期健康體檢者30例為對照組，男15例，女15例，年齡(55.3±15.7)歲，年齡范圍25～65歲。3組性別、年齡相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

二、 血液標本收集與實驗室檢查

所有入組對象禁飲禁食8 h后在血液透析前行肘靜脈采血5 mL。使用日立7600全自動生化分析儀檢測患者實驗室生化指標，包括小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油 (triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白蛋白(albumin,Alb)、總蛋白(total protein,TP)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、總鈣(Ca)和磷(P)。

三、 頸動脈超聲檢查

應用PHILIPS EPIQ 7C彩色多普勒超聲儀，所有研究對象檢查時保持臥位，頭向后傾，對入選者的雙側頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈及分叉處進行檢查，觀察有無鈣化或斑塊情況；在頸總動脈分叉近心端1 cm處對IMT進行測定，以兩側動脈內膜厚度的最大值作為評價頸動脈硬化程度的指標。IMT判斷標準：IMT正常血液透析組，頸動脈超聲提示動脈內膜光滑，IMT<1.0 mm；IMT異常血液透析組包含頸動脈內膜增厚與斑塊形成兩組：內膜增厚，動脈內膜較為毛糙，1.0 mm≤IMT ≤1.2 mm；頸動脈內膜斑塊形成，局限性隆起，IMT>1.2 mm。

四、 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以Mean±SD表示，多組間比較采用方差分析。對非正態分布數據采用非參數檢驗比較兩組差異，正態分布數據采用Pearson法進行相關分析。以頸動脈IMT為因變量進行Logistic 回歸分析，P< 0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、3組臨床資料與實驗室各項指標水平比較

IMT正常或異常的血液透析組與健康對照組相比較，sdLDL-C、TG、UREA、CR、Alb、TP、Ca、P水平差異有統計學意義(P<0.05)。IMT異常的血液透析組與IMT正常的血液透析組比較，sdLDL-C水平明顯增高，兩組之間差異有統計學意義(P<0.05)，其余各項指標比較，差異無統計學意義。(表1)

二、3組臨床資料與實驗室指標水平及相關風險因素的回歸分析

維持性血液透析患者中，內膜增厚組(1.0≤IMT≤1.2 mm)中sdLDL-C水平明顯高于內膜光滑組(IMT<1.0 mm)，差異有統計學意義(P<0.05)；斑塊形成組(IMT>1.2 mm)中sdLDL-C水平明顯高于其他兩組，組間差異存在統計學意義(P<0.05)；其余各項指標比較，差異無統計學意義。(表2)

以頸動脈IMT作為因變量，將單因素分析變量引入多元有序Logistic回歸模型，結果顯示，透析時間與血清sdLDL-C水平是頸動脈IMT的影響因素。(表3)

三、IMT異常的維持性血液透析患者血漿sdLDL-C水平與IMT的相關性分析

IMT異常的維持性血液透析組包括內膜增厚和斑塊形成兩組，分別進行了sdLDL-C水平與IMT相關性分析，發現二者均存在顯著正相關，內膜增厚組(r=0.611，P<0.01)，斑塊形成組(r=0.576，P<0.01)。(圖1)

討 論

目前，血液透析、腹膜透析和腎移植是終末期腎臟病的幾種治療方法，其中血液透析是最為主要和普及的治療手段。然而終末期腎臟病患者的心血管并發癥比例相當高，是導致終末期腎臟病患者總生存期較低的主要原因[9]。有報道[10]顯示約80%的維持性血液透析患者并發心血管疾病，并且其中約50%死于心血管疾病，同時以動脈粥樣硬化為主的心血管疾病是導致維持性血液透析患者發生心血管事件的最重要死亡因素。近些年，已經有多種心血管疾病相關生物標志物出現，包括同型半胱氨酸、髓過氧化物酶、脂蛋白磷脂酶A2等，研究顯示它們與動脈粥樣硬化具有一定的相關性，是心血管事件的獨立危險因素[11-14]。范雪松等[15]在2018年報道了小而密低密度脂蛋白膽固醇作為血脂代謝標志物與頸動脈粥樣硬化緊密相關，Sakai等[16]研究發現小而密低密度脂蛋白膽固醇可以作為預測穩定性冠心病的潛在標志物。然而，關于小而密低密度脂蛋白膽固醇在慢性腎臟病特別是維持性血液透析患者中的臨床價值研究很少，Shen等[17]研究報道了血清小而密低密度脂蛋膽固醇是慢性腎臟病患者心血管疾病發生的獨立危險因素，同時也發現總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇這些傳統的血脂代謝標志物與慢性腎臟病患者心血管事件并沒有很好的相關性。本研究中，我們關注小而密低密度脂蛋白膽固醇在MHD患者中的心血管風險預測價值，確定其是否與頸動脈粥樣硬化具有一定的相關性，結果發現sdLDL-C在IMT異常的MHD患者中水平明顯高于IMT正常的MHD患者和健康人群，與Kumar等[18]研究相符，揭示了sdLDL在MHD患者發生頸動脈粥樣硬化的預測價值，表明其可能是MHD患者頸動脈粥樣硬化和心血管事件的獨立危險因素。

由于頸動脈病變是反映全身動脈粥樣硬化早期而有效的檢測指標，因此課題組采用多普勒超聲儀器檢查所有入組對象的IMT、斑塊多少來評估頸動脈粥樣硬化情況。應用有序多因素Logistic回歸分析進一步確定了sdLDL-C和透析時間是MHD患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。此外，隨著sdLDL-C進行性升高，IMT增加，頸動脈粥樣硬化的程度隨之加重。sdLDL-C的異常升高貫穿于頸動脈粥樣硬化的不同分期，明顯高于健康對照組。通過相關性分析結果顯示，sdLDL-C水平與頸動脈IMT呈正相關，進一步提示sdLDL-C與MHD患者頸動脈粥樣硬化的發生和進展緊密相關，sdLDL-C或許可以作為MHD患者頸動脈粥樣硬化的潛在生物標志物。此外，本研究中傳統的血脂檢測指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)在不同IMT分組的MHD患者中比較沒有發現明顯的水平差異，提示這些指標對MHD患者的頸動脈粥樣硬化指示價值有限。

表1 3組臨床資料及實驗室指標比較

表2 不同的IMT血液透析組臨床資料及實驗室指標比較

表3 MHD患者IMT的有序多因素Logistic回歸分析結果

此外，慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)是MHD患者的主要并發癥之一[19]，絕大部分患者伴隨透析時間的延長，都會存在鈣磷代謝異常、骨代謝紊亂、軟組織及血管鈣化，是MHD患者心血管事件發生和死亡的重要原因[20]。因此，課題組對MHD患者CKD-MBD的關鍵指標血鈣和磷進行檢測，探討其與頸動脈內膜中層厚度IMT的變化是否存在相關性。實驗結果發現，不同IMT分組中鈣和磷的水平差異均無統計學意義和明顯相關性。由于在MHD患者中，包括動脈粥樣硬化在內的血管鈣化發生機制比較復雜，除外與異常的CKD-MBD相關外，還包括遺傳易感性及非礦物質代謝相關因素，多種蛋白共同參與了血管鈣化的進程，比如維生素K、骨調素、胎球蛋白A、成纖維細胞生長因子/Klotho系統等[21-22]，需要更多的指標和數據量來更準確評估與頸動脈IMT相關的風險因素。

綜上所述，終末期腎臟病患者在進行維持性血液透析期間需要密切關注其心血管并發癥帶來的危害，MHD患者需要進行必要的超聲檢測來進行頸動脈粥樣硬化程度的病情評估，本課題研究中證實了sdLDL-C與頸動脈內膜中層厚度密切相關，可以作為 MHD患者心血管風險的血清學監測指標，參與評價MHD患者的生存預后。但是由于本研究為單中心的臨床研究，病例數相對有限，隨訪時間相對較短，因此需要更多的關于sdLDL-C在MHD患者動脈粥樣硬化中的臨床意義和價值研究。