肝移植術后急性腎損傷的研究新進展

白明傳 毛慧娟

210029 南京，南京醫科大學第一附屬醫院(江蘇省人民醫院)腎內科

近年來，肝移植(liver transplant,LT)逐漸成為終末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)的首選治療方法。隨著器官保存方式、手術和麻醉技術以及免疫抑制劑等方面的不斷進展，LT的預后持續得到改善，目前患者的1年生存率>85%，5年生存率也達到75%以上[1]。而急性腎損傷(acute kidney injure,AKI)作為LT常見的并發癥，在某些研究中發生率為12%～94%，并且4.5%～21.0%的患者在移植術后需要進行短暫的腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)[2]。越來越多的證據表明，LT后早期發生AKI，即使是短暫的，也可影響受體和移植物的短期及長期預后，導致急性排斥反應和感染并發癥的發生率增加、住院時間延長、住院費用增加以及病死率升高[3-5]。

LT后AKI發生的危險因素是多種多樣的，例如術前受體的病情[嚴重的ESLD、較高的終末期肝病模型(model of end-stage liver disease，MELD)評分、術前腎功能不全等]，術中情況(尤其是缺血再灌注損傷)，術后情況(二次手術、移植物功能障礙、感染、藥物毒性、術后護理差等)[6-7]。本文旨在總結LT術后AKI有關定義的新見解，歸納與其發生有關的危險因素，并提出可能的預防策略及管理方法，改善LT患者的預后。

一、AKI的診斷

1.AKI的定義 目前在患有肝病的患者中很難定義AKI，因為腎功能不全是由于機體環境中功能變化(如血流動力學紊亂)和結構變化(如腎臟炎癥和微血管變化)共同作用的結果[8]。而LT患者術后AKI除了受到上述因素影響外，還受到難以辨別和量化的患者特征、潛在的腎臟疾病、術中及術后因素的影響等[9]。

過去幾年中，肝硬化AKI的定義發生了幾項重大變化(表1)。2012年，急性透析質量倡議(acute disease quality initiative，ADQI)建議采用急性腎損傷網絡(acute kidney injury network，AKIN)標準替代傳統定義中使用固定的血清肌酐臨界值>1.5 mg/dL來定義肝硬化患者的AKI[10]。由于這些標準與AKI的病因無關，因此將1型肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)歸類為AKI的特定類型。

國際共識會議和國際腹水俱樂部(international club of ascites，ICA)根據改善全球腎臟病預后組織(Kidney disease: Improving global outcomes，KDIGO)指南再一次定義了肝硬化中的AKI，即48 h內血清肌酐升高超過0.3 mg/dL或在前7 d內血清肌酐升高超過基線的1.5倍[11]。并且建議使用分期系統來定義AKI的嚴重程度，根據嚴重程度來預測患者的短期及長期預后，從而定制相應的管理決策。

在重癥監護病房患者中，尿量是AKI早期且敏感的標志物[12]。盡管以前沒有將尿量包括在肝硬化患者的AKI定義中，但最近一項研究表明，符合尿量標準患者的病死率顯著增加。聯合尿量標準診斷的AKI的病死率比僅基于血清肌酐的標準增加了50%[13]。因此，尿量應納入AKI的診斷標準。但基于目前臨床狀況的差異性，尿量的獲取存在方式及主觀上的困難及局限性，希望未來可以存在更為便捷有效的措施來提高診斷的準確性。

2.生物標志物 在一般人群中，常用于診斷和確定AKI病因的傳統生物標志物包括血清肌酐、尿量、鈉或尿素排泄量以及尿蛋白。但是對于ESLD患者來說，這些傳統標志物都有一定的局限性。肌酐是肌酸的代謝產物，并且主要在肝臟中合成。肌酐的產生取決于飲食中肌酸的攝入量、人體肌肉質量和肝臟功能。與健康人相比，肝病患者的肌酐生成量減少約50%[17]。此外，液體超負荷也可能會掩蓋血清肌酐的升高，從而低估AKI的嚴重程度。以往研究表明，僅憑血清肌酐可能高估等待肝移植患者的腎功能，并低估移植受者的術后腎功能[18]。實驗室肌酐檢測容易受到色原體(如膽紅素)的干擾，從而可能高估腎功能。另外，血清肌酐的絕對值及其變化都無法區分腎臟的功能障礙與結構變化。已經有研究表明在LT患者中，傳統標志物和腎臟活檢結果之間的相關性很差[19]。

基于血清肌酐的這些局限性，研究者呼吁使用腎小管損傷和應激標志物來識別和診斷AKI，其中包括中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL)、腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、白介素18(interleukin-18，IL-18)等。因為它們能夠最早反映出缺血相關事件，可能在AKI的鑒別診斷中發揮作用，因此得到了最廣泛的研究。

NGAL是一種小分子分泌性多肽，當腎小管損傷時可顯著上調，從而在血漿和尿液中檢測到。有研究表明，檢測血漿或尿液中的NGAL有助于預測早期AKI[20]。Wagener等[21]的一項對92例肝移植受者的前瞻性研究中證明肝移植后3 h尿NGAL/尿肌酐比值是預測移植后AKI的可靠指標，并且比血清肌酐預測提早約2 d時間。另外一項研究表明，血和尿NGAL可以在缺血再灌注后1～2 h內早期檢測出AKI[26]。但是值得注意的是，NGAL在許多不同的組織中也有少量存在，急性和慢性的全身性炎癥均會促進NGAL的釋放，無法特異地測量腎小管細胞釋放的NGAL，限制了其作為AKI特異性標志物的潛力。

表1 AKI的定義和分期的發展變化

與LT后AKI腎臟恢復相關的生物標志物可以指導移植方式及策略，其中組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1)及骨橋蛋白表現出了積極作用。TIMP-1作為基質金屬蛋白酶的抑制劑，可以減少腎臟修復過程中細胞基質的降解。骨橋蛋白是AKI誘導的腎保護蛋白，可能有助于腎小管上皮細胞的再生。有一項研究表明，TIMP-1、骨橋蛋白聯合患者的特征(如年齡、糖尿病等)可以有效區分出LT受體發生AKI是否可逆[23]。但是這些結果仍需要進一步研究證實。

二、AKI的危險因素

LT后AKI的發生通常是多種因素綜合導致的，這其中包括了供體、受體、移植物質量、圍手術期事件以及早期移植后免疫抑制等各種原因。LT后出現的任何程度的腎功能不全大多預示著不良的預后，比如導致急性排斥反應和感染并發癥的發生率增加、住院時間延長、住院費用增加以及病死率升高[3-5]。因此了解上述各種不良因素的作用對LT患者術后的恢復顯得尤為重要。本文列舉了近5年相關研究中肝移植術后AKI發生的危險因素。(表2)

表2 近5年研究中肝移植術后AKI發生的危險因素

1.受體和供體因素 對于受體來說，移植前MELD評分高的患者發生移植后AKI的風險更高。在一項單獨分析MELD評分3個組分的研究中，移植前國際標準化比值與移植后AKI密切相關[34]，這提示肝臟疾病的嚴重程度是移植后AKI發生的重要因素。血清肌酐作為反映腎功能狀況的常用指標，在移植后AKI發生的過程中也起著一定作用。雖然，術前單次測量血清肌酐似乎不是移植后AKI發生的重要危險因素，但是移植后發生晚期AKI的患者術前肌酐水平似乎更高[35]。另外，非酒精性脂肪性肝炎與其他肝臟疾病相比，移植后AKI更常發生。其中的機制可能是發生脂肪變性和炎癥的肝臟釋放多種促炎物質、全身性胰島素抵抗或動脈粥樣硬化性血脂異常。

而供體方面，與腦死亡捐贈者的移植物相比，循環死亡捐贈(donation after circulatory death，DCD)移植后AKI的發生率更高[36]。在DCD移植中，供體和受體的總熱缺血時間與移植后AKI的發生風險有關[37]。

2.手術因素 手術過程中任何導致腎臟灌注不足的事件都可能導致術后AKI的發生。再灌注綜合征(post-reperfusion syndrome，PRS)是一種以在手術特定階段器官再灌注時引起心血管血流及代謝紊亂為特征的術中并發癥，并且可以誘發AKI的發生，從而影響受體AKI的發病率和病死率。另外，有研究表明，冷缺血時間(cold ischemia time，CIT)和移植物脂肪變性都與PRS有關[38]。CIT的增加可能會導致缺血再灌注損傷增加，從而引起促炎介質釋放、自由基產生、嗜中性粒細胞螯合和活化，導致PRS[39]。

手術方式方面，保留腔靜脈技術(背駝式技術)在腔室吻合時避免了腔靜脈完全夾持。在整個過程中保留腔室流量可確保靜脈血回流至右心腔，從而降低血流動力學不穩定的風險，并且防止腎臟充血。最近的一項薈萃分析表明，與無分流術相比，該技術與術后早期紅細胞的輸注量減少以及血清肌酐降低有關[40]。另外，在活體供體肝移植中，遠端缺血預處理也可以減少術后AKI的發生[41]。

國內多項研究表明，術中大量失血和輸血也可導致AKI發生[27-28，30-31]。嚴重的門脈高壓伴有大/彌散性側支血管、門靜脈血栓形成和腹部手術可導致失血和腎灌注不足。有研究表明，LT后AKI的發生與失血量和圍手術期紅細胞輸注量之間存在相關性，但因失血量不易測定，所以經常將圍手術期紅細胞輸注量作為失血的替代指標[42-44]。

3.術后因素 在過去的臨床研究中，低蛋白血癥被認為與AKI的發生有關[45]。有研究表明在肝移植受體中，術前白蛋白水平低于3.5 g/dL與術后AKI的發生有關[42，46]。另外，術后第二天血清白蛋白水平低于3 g/dL的患者術后AKI的發生率和病死率均較高[47]。但不能明確的是術前和術后白蛋白水平是否是AKI的獨立危險因素，到底是白蛋白本身，還是導致白蛋白水平降低的根本原因導致了移植后AKI的發生。

鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)是LT術后制定免疫抑制方案的主要組成部分，但眾所周知，CNIs具有急性或者慢性腎毒性，長期使用可能會導致移植后AKI的發生[28]。除此之外，術后膿毒癥、圍手術期高血糖，再次手術、移植后心力衰竭、再次移植和早期同種異體移植物功能障礙均與術后AKI的發展有關。

三、AKI患者的管理

1.術前預防策略 患有終末期肝病和腹水的LT受體在移植前后均容易發生AKI。即便如此，利尿劑仍應謹慎使用，即使血清肌酐輕度升高也應停用。應避免使用如非甾體類消炎藥、氨基糖苷類、造影劑等各種腎毒性藥物[48]。對于大量腹水穿刺抽液和(或)有自發性細菌性腹膜炎的患者，應系統性地使用白蛋白[49]，但是沒有證據表明除抗生素外，白蛋白可降低細菌性腹膜炎患者AKI的發生率[50]。細菌感染是肝硬化中AKI的常見誘因。對于任何細菌感染的患者均應盡早使用抗生素[51]。為防止感染，靜脈曲張破裂出血的患者也應接受抗生素治療。研究表明，在單獨使用類固醇激素相比，使用喹諾酮類藥物預防自發性細菌性腹膜炎可以延緩肝腎綜合征的發生并提高生存率[50，52]。頑固性腹水患者使用非選擇性β受體阻滯劑與AKI風險增加和病死率顯著升高有關[53-55]。大量穿刺后，非選擇性β受體阻滯劑可能使循環功能障礙惡化[56]。

對于肝腎綜合征，尤其是1型肝腎綜合征的患者，主要的治療藥物為血管升壓素[16，57]。特利加壓素與白蛋白聯用是首選的治療方法。但是特利加壓素僅可以改善腎功能，降低MELD評分，卻不會改善3個月的生存期[58]。因此，建議在研究中計算MELD評分時應納入特利加壓素治療前的基線MELD[59]。

2.圍手術期容量管理 盡管缺乏足夠的前瞻性隨機對照試驗，但眾所周知，血容量減少是術后AKI的主要危險因素。關于用于液體復蘇的理想液體成分一直存在爭議。有學者研究發現，羥乙基淀粉的使用是LT后AKI的獨立危險因素。但是另一項隨機對照試驗顯示，當用于活體供體LT患者的容量替代時，羥乙基淀粉不影響腎功能[60]。對于腎功能衰竭的患者，建議使用生理鹽水或無鉀液體進行靜脈輸液治療[61]，但是含高氯化物的液體(如生理鹽水)會引起高氯酸中毒，進而損害腎血流量并引起AKI。有一項研究表明，輸注大量膠體和含高氯化物的晶體均可導致LT后AKI的發生[62]。這些矛盾的結果值得進一步進行充分的隨機對照試驗研究進行論證。

3.術后治療與護理 CNIs作為LT后免疫抑制的主要手段，使LT存活率顯著提高[63]。然而，CNIs長期使用可導致移植后AKI。研究已經報道了各種CNIs誘導的損傷機制，這些機制可分為早期(少于12個月)和晚期(大于12個月)兩種。推測CNIs相關損傷的早期機制是腎動脈血管收縮，并發展為較小程度的血栓性微血管病[64]。值得注意的是，與CNIs相關的腎損傷是劑量依賴性的，薈萃分析表明，最小化劑量的CNIs可以保留和改善LT受體的腎功能[65]。 因此，現在已經提出了多種短期和長期策略來減少CNIs的使用劑量，并且在LT后期可完全停藥。

除傳統藥物治療外，RRT有助于控制容量平衡、糾正電解質及酸堿紊亂，在改善患者生存率并促進腎臟功能早期恢復方面尤為重要[66]。但一直以來，RRT起始的最佳時機仍存在很多爭論。有2項針對重癥患者的隨機對照試驗(ELAIN[67]和AKIKI[68])提示RRT的早期啟動可能對生存有有益的影響。但是除了ELAIN試驗[70]包括了肝移植后一小部分患者(8%)，兩項研究均排除了肝硬化和肝腎綜合征患者。而最近的一項研究結果表明較早啟動RRT并不會降低患者的病死率，反而會增加90 d的透析依賴率和不良反應[69]。我們無法確切確定哪些患者最可能從肝移植后早期RRT中受益最大，因此，建議進行RRT應個性化。

對于需要行RRT的患者，在RRT過程中，需要在維持心率、血壓平穩的基礎上控制補液的量和速度，量出為入，減輕心肺負擔，在治療早期不一味追求每日液體負平衡，逐漸減少血管活性藥物和靜脈補液量，適時增加腸內營養量。

由于手術應激、移植肝功能未恢復，糖皮質激素、免疫抑制劑的使用，AKI患者移植后高血糖發生率較高，尤其是術后24 h，建議控制血糖水平為8～10 mmol/L[70]。而臨床上患者血糖波動大，控制困難，尚無針對LT術后患者早期血糖控制方案，需要進一步研究探索。

LT術后AKI患者血流動力學易不穩定，同時并發高血糖、大劑量激素及免疫抑制劑使用等，均增加了感染風險。因此，臨床上需要我們采取措施預防感染發生，如嚴格執行手衛生、呼吸機及各種導管維護、輸注血制品及脂肪乳類藥物時間段沖洗導管、每天進行患體溫水擦浴、標本及時送檢等。對于已經出現感染的患者需根據病原學檢查結果采取有效的抗感染方案。

LT術后AKI的發生可導致各種并發癥的發生風險增加，并且嚴重影響患者短期及長期預后。基于臨床總結建議對于移植后AKI患者的管理應采取多學科團隊方法管理，其中包括外科醫生、護理人員、呼吸治療師、康復醫師、臨床藥劑師、營養師和物理治療師的共同參與[71]，做到早發現、早診斷、早治療，以預防移植患者臨床預后進一步惡化。

四、結論

AKI作為LT術后常見的并發癥，是由多種因素供體導致的。移植后AKI的發生增加了移植后慢性腎功能不全的風險。現有的診斷標準仍需進一步明確優化，血清肌酐及尿量需結合新型生物標記物對AKI進行準確診斷。在移植前所采取的預防AKI的策略可能對于確保移植患者獲得良好的術后結果至關重要。針對術后可能引起AKI的各種因素，尤其是免疫抑制藥物方面需采取個體化的治療策略。移植后AKI患者的管理應采取多學科團隊方法管理，最大限度地保證LT患者的良好預后。