小劑量肝素在兒童膿毒癥早期中的應用療效分析

歐遠貴，鄧燕藝，甘 寧 (玉林市紅十字會醫院兒科，廣西 玉林 537000)

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應失調導致危及生命的器官功能障礙[1]。感染所引發的宿主反應包括促炎反應和抑炎反應，宿主反應的方向和嚴重程度由感染因素和宿主因素決定[2]。兒童免疫力低，感染后易引起機體失調，炎性反應增強，大量炎性反應介質釋放，凝血級聯激活，全身廣泛微血管內血栓形成，引起彌散性血管內凝血(DIC)，30%～50%的膿毒癥合并DIC，前期DIC診斷困難，出現典型癥狀時一般已為失代償期[3]，此時治療難度高。膿毒癥相關性DIC以微血栓形成為主，早期抗凝治療，防止DIC的發生和發展,改善微循環,可降低多器官功能障礙(MODS)的發生率，改善膿毒癥患兒的預后[4]。本研究探討在兒童膿毒癥早期應用小劑量肝素治療的臨床效果, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2019年12月收治的70例膿毒癥患兒，其中男38例，女32例，年齡7個月～12歲，平均(3.9±3.3)歲，按照不同治療方式分為對照組與研究組，每組各35例。兩組年齡、性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①全部符合兒童膿毒癥的相關診斷標準[5]；②所有病例無消化道出血、腦出血、嚴重外傷等病史；③入院前48h內未接受抗凝治療；④本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。排除標準：①DIC失代償期，APTT>2倍，有明顯出血癥狀或出血傾向；②PLT<50×109/L；③PCIS評分<70分。

1.2方法：根據兒童膿毒癥相關治療指南，入院后均予補液、抗感染或抗病毒、臟器支持等對癥治療，根據血壓、循環等情況，選擇使用多巴胺、去甲腎上腺素等血管活性藥物；研究組除常規治療外加用小劑量普通肝素治療，劑量為25～30 U/(kg·次)，6 h一次，靜脈注藥。APTT延長10 s以上，予輸注新鮮冰凍血漿輔助治療，有出血癥狀,或APTT>2倍時,停用肝素，必要時予魚精蛋白拮抗。持續治療5 d，治療前后進行PCIS評分，記錄D-二聚體、PLT水平，觀察凝血功能指標。

1.3療效評定標準：①參照小兒危重癥評分法(PCIS)進行評估，總分為100分，分值越低提示病情越重，分值>80分，非危重；80～71分，危重；≤70分，極危重。②兒童膿毒癥預后相關性指標：D-二聚體下降、PLT升高及凝血功能好轉均提示病情好轉。

2 結果

2.1兩組PCIS評分、D-二聚體及PLT水平比較：治療前，兩組PCIS評分、D-二聚體及PLT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組PCIS評分上升更顯著，D-二聚體水平顯著下降，PLT水平顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組凝血功能指標比較：治療前，兩組PT、APTT、FIB比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組PT、APTT明顯縮短，差異有統計學意義(P<0.05)；FIB水平升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組PCIS評分、D-二聚體及PLT水平比較

表2 兩組患兒凝血功能指標比較

2.3兩組DIC和MODS發生率比較：研究組DIC和MODS發生率分別為8.6%和5.7%，明顯低于對照組34.4%和25.7%，兩組間差異有統計學意義(χ2=4.375、3.883；P=0.036、0.049)。

2.4安全性評價：研究組出現局部小血腫2例；對照組出現小血腫3例，輕度上消化道出血1例；兩組均可繼續治療；兩組不良反應發生率分別為5.7%和11.4%，差異無統計學意義(χ2=0.600，P=0.439 >0.05)。

3 討論

膿毒癥是兒童危重癥疾病致死的主要原因之一，膿毒癥全球的死亡率在30%～40%之間，合并膿毒癥休克、DIC時甚至會高至50%[1]。膿毒癥是過度炎性反應和凝血功能障礙相互作用的過程，伴發的凝血功能障礙是膿毒癥預后的關鍵[6]。兒童承受病原微生物毒力負荷的能力低，感染后病情發展迅速，容易發生過度炎性反應,釋放大量炎性反應因子，使血管內皮細胞受損，凝血級聯被激活，微血栓形成[2]，造成微循環障礙, 導致MODS的發生。膿毒癥早期為凝血活化的高凝狀態，屬于DIC前期，該期持續時間短，無特異性臨床癥狀和檢驗指標，難于發現或識別，此時機體處于促凝階段，如不及時干預，很快發展至DIC中晚期，病死率高。日本2016年膿毒癥指南推薦膿毒癥DIC早期應及時抗凝治療[7]，降低MODS的發生率。因此，膿毒癥早期抗凝治療糾正凝血功能紊亂可改善預后。

肝素的作用機制是多方面的，不但有抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa的作用，而且還可激活纖溶系統，分解微血管內沉積的纖維蛋白。同時肝素可降低血脂，保護血管內皮，改善血液黏度，促進血液流動，避免血栓發生[8]。另外，肝素還可降低內皮細胞中脂多糖誘導的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18蛋白水平，通過阻斷MAPK、NF-kB和c-Jun信號通路起到抗炎作用[9]。在2014年和2015年，一項包括了9項RCT的Meta分析和一項系統回顧薈萃分析，均表明使用肝素治療可降低膿毒癥患者的死亡率且不增加嚴重出血風險[10-11]。本研究發現，膿毒癥早期使用小劑量肝素治療，凝血功能指標明顯好轉，D-二聚體水平顯著下降，PLT水平明顯升高，說明及時抗凝治療可改善血液高凝狀態，抑制微血栓形成，阻斷或減輕凝血級聯反應，維持促凝和抗凝系統的平衡，避免凝血因子和血小板過度消耗；同時肝素可調控炎性反應，阻止炎性反應因子的釋放,減輕炎性反應對臟器的損傷,保護臟器功能[12-13]。本研究顯示，使用小劑量肝素治療后PCIS評分顯著升高，提示臟器功能改善，病情好轉。

肝素治療常見不良反應是出血和肝素誘導性血小板減少癥(HIT)。彭斌等研究顯示小劑量肝素可明顯降低出血風險[14]，而肝素抗凝反應在治療劑量下為非線性，抗凝的有效時間和強度與增量不成比例[9]，本研究發現，兩組出血不良反應發生率比較無顯著差異，說明兒童膿毒癥早期使用小劑量肝素治療，不但降低MODS的發生率，而且不增加出血風險；HIT發生的風險與肝素劑量、患者人群等有關，相關研究表明預防治療劑量肝素HIT發生率僅為0.1%～1%，且兒童發生率更低[15]，因此，使用小劑量肝素短期治療兒童膿毒癥是安全有效的。

綜上所述，在兒童膿毒癥早期應用小劑量肝素抗凝治療，可及時糾正凝血功能紊亂和改善微循環，降低DIC和MODS的發生率，改善預后，且安全性高，可作為兒童膿毒癥早期治療的手段。