環保形勢下抗生素發酵無菌管理

郭雷，鄒智永，牛玉芳，侯新龍，俞天南

（山東魯抗舍里樂藥業有限公司，山東濟寧 272000）

我國抗感染類產品80%為發酵類抗生素，抗生素產量位居世界首位[1]。在抗生素原料藥發酵生產中，預防染菌一直是發酵過程中的難點話題，關系著發酵的成敗。

針對發酵工業普遍存在的染菌問題，可以從“人、機、料、法、環”5個方面進行分析并采取針對性的解決措施[2]。常規的“環”指的是環境，即某些產品生產時對環境的諸多要求。但是發酵工業的生產實踐表明，在目前的環保形勢下，“環”有了新的定義。

1 抗生素發酵工業染菌問題分析

抗生素原料藥發酵類制藥行業是我國國民經濟的重要組成之一。2016年以來，國家環保政策持續收緊，環保督察日益常態化，大量不合規中小企業退出原料藥市場，競爭格局逐漸優化。在環保收緊背景下，大規?？股匕l酵產業園區相對比較集中且對應的環保設施需要進行配套建設，這些企業已將“環?！贝蛟斐善髽I的核心競爭力。

近年來，隨著環保監管的不斷趨嚴，抗生素發酵車間消毒高溫廢氣的處理以及培養廢氣的收集處理環保設施不斷投入使用，造成原來單獨運行或相對單獨運行的發酵罐以及種子罐排氣管道被迫串聯至一起，極易造成相互影響，造成無菌控制難度的增加。在發酵過程中，對抗生素生產影響比較大且普遍遇到的雜菌一般是細菌，主要包括球菌、桿菌及芽孢桿菌等，染霉菌的現象相對比較少見，但是一旦染霉菌，其危害是相當嚴重的[3]。

目前，全世界針對發酵尾氣的處理方法不多，而且至今仍沒有一個高效、經濟、合理的治理方案。國外部分制藥企業會將阻沫后的發酵廢氣通過膜過濾器進行過濾處理，但是會對菌體發酵代謝、發酵液產能帶來一系列的影響[4]。部分發酵企業的發酵尾氣經旋風分離器汽水分離后采用“1級水噴淋+2級生物循環洗滌塔+1級堿循環噴淋+1級水噴淋洗滌裝置”處理后達標排放，異味治理效果相對較好。部分企業對發酵尾氣安裝了降溫用換熱器、旋風分離裝置、尾氣噴淋洗滌塔和光氧催化組合設施，取得了一定的治理效果，但是運行效果仍不理想。本文以“降溫用換熱器+旋風分離裝置+尾氣噴淋洗滌塔+光氧催化”組合設施為例，分析其運行情況，并提出相應的無菌管理措施。

2 異味處理設施運行情況和無菌管理措施

2.1 設備長期運轉造成憋壓問題

在設計風筒時要充分考慮彎道阻力問題，因為風筒彎道較多且彎頭半徑較大，在一定程度上造成管道壓力增大[5]。同時，發酵消毒排氣溫度如果不進行降溫處理，排氣溫度可最高達到130 ℃左右，如果溫度較高則會造成環保異味處理設施箱體或塔體內部的絲網除霧器、折流板脫水層以及填料高溫變形以致損傷原有功能，進而導致排氣通道變窄影響正常排氣。另外，要嚴防環保異味處理設施風機的異常停機，一旦停機風筒壓力長時間保持高壓狀態，將引發大面積染菌問題。

針對憋壓問題，目前常規做法是設計時充分考慮彎道阻力的影響，降低彎頭使用比例，合理布局管道走向；同時使用“列管換熱器+板式換熱器”或“板式換熱器+板式換熱器”兩級降溫；定期2年左右檢修或者更換新的絲網除霧器、折流板脫水層、填料；增加環保異味處理設施異常報警系統，將其引入24 h監控室，做好運行情況的監督。

2.2 部分產品逃液等造成填料被污染導致排風不暢通

某些抗生素發酵產品因其產品特性原因，在其連續幾天的發酵培養過程中極易出現上液面頂罐而導致的異常逃液、排氣或消毒排氣夾雜發酵液進入環保異味處理設施的情況，部分員工的異常操作也會使得夾雜發酵液的氣體進入環保異味處理設施，造成箱體或塔體內部的鮑爾環PP填料球體被污染。箱體或塔體內部的鮑爾環PP填料球體一旦長期被污染，則會進一步導致排氣通道受阻影響正常排氣。

針對逃液造成的排風不暢通問題，需要控制好液面，防止不必要的逃液；定期使用高壓水槍進行清理；填料球可以考慮使用不銹鋼材質；同時定期排放循環水槽的水，將沉積在底部的“菌落物質”“發酵培養基”形成的淤泥物排掉，防止重新噴淋至填料球體上面。

2.3 多個風筒串聯造成排氣不暢甚至反頂現象

環保異味處理設施的安裝使得原來單獨運行或相對單獨運行的發酵罐以及種子罐排氣管道被迫串聯至一起，極易造成相互影響。同時根據環保相關要求，部分企業發酵廠房排氣用的旋風下沿大都進行全面密封，此項措施則進一步加大抗生素發酵無菌控制的難度。

針對此情況，要充分考慮環保異味處理設施風機的冗余風量，綜合對風機進行選型。實際生產中發現，風機負載70%～80%時，使用效果較好；在對溶氧要求不嚴格的情況下，可以考慮增加攪拌轉速而適當降低空氣流量；針對消毒期間的串氣，采取錯峰消毒的方式，防止一套環保異味處理設施系統內多處高壓下的消毒排氣集中排放。在環保異味處理設施安裝啟用后，一定要考慮各個支路的排汽是否能夠暢通，排汽主管建議選用較大管徑的管道，避免主管形成內部“假”壓力，造成其他支路排汽不暢通或形成“內循環”，導致管道消毒不徹底，影響無菌環境。對于能夠改造成明排的排氣管道，盡量改造，會更加有利于發酵無菌的控制，并能夠直觀地發現堵塞情況，同時有利于降低蒸汽的使用量。但是，從現場方面考慮，明排可能會造成較大的污染，增加廠房的異味問題。

2.4 染菌罐的放罐過程造成排氣不暢甚至反頂現象

目前的抗生素原料藥大規模發酵，一個發酵廠房常規布置24臺或36臺發酵罐，8臺或12臺發酵罐及其對應的種子罐組合成一套系統，而一套系統對應安裝一套異味處理環保設施。多臺發酵罐排氣對應的旋風并聯進入同一套環保設施造成抗生素發酵無菌控制難度的增加，這就要求更加嚴謹地處理染菌罐。染菌罐內的氣體充滿大量雜菌，放罐結束時要充分考慮緩慢泄壓處理，防止放壓過快造成雜菌通過串聯的風筒反頂進入其余的罐，導致大面積染菌。

2.5 不同類型罐體采取差別壓力控制措施

為避免相互串氣導致個別發酵生產批次出現染菌情況，根據工藝需求，在滿足罐內培養基溶氧的前提下可以考慮將種子罐罐壓適當提高或者發酵罐罐壓適當降低。確保供發酵罐使用的種子可以滿足無菌正常、供應正常，穩定生產秩序。而在微生物發酵過程中，正確判斷發酵罐無菌情況特別是種子罐的無菌情況是日常工作，以往簡單的依據肉湯、斜面等無菌樣進行判斷，經常會出現錯判和誤判，進而對生產造成較大的損失。必須結合發酵液的代謝情況和取樣時發酵液的鏡檢情況，結合發酵液外觀、氣味等以及結合環保異味處理設施運行情況進行綜合判斷，防止出現錯判和誤判，給生產帶來較大損失。

2.6 廠房無組織排放處理設施的使用

除了以上有組織環保異味處理設施運行過程中的相關問題，在目前環保日漸收緊背景下，結合相關國家環保政策要求，大多數企業發酵廠房已安裝無組織排放處理設施，同樣的也存在一定的無菌風險點源，加大了無菌發酵的管理難度。因抗生素原料藥大規模發酵廠房相對較大，廠房占地面積大、廠房高度也相對較高，結合換氣次數、新風補給等眾多因素導致無組織排放處理設施的風機風量較大，該設施一旦正常開啟后廠房內空氣流動會發生一定的變化，這就需要發酵管理人員、消毒人員充分考慮種子罐火焰接種問題，同時種子罐接種過程中要考慮減少周圍空氣的流動。針對此情況，可以適當降低風機變頻，使風筒內部形成微負壓即可，同時此操作在一定程度上降低了用電、用水等，實現了抗生素發酵的清潔、低耗生產；或者在種子罐火焰接種過程中使用多面的立體屏風進行有效遮擋，降低空氣擾動對接種過程無菌環境造成的不良影響；另外，無組織排放處理設施可以考慮實現一鍵啟動或關停，種子罐火焰接種前后及時關停或者重新啟動風機。

通過日常對抗生素發酵生產車間廠房環境的消毒和衛生管理，可以最大程度地降低雜茵對發酵生產的威脅；同時將活菌體滅活后再進行排放，主要包括取樣排污、洗罐廢水等，可以減少噬菌體和其他雜茵生長的機會；每天對地面、設備進行有效清潔，確保無積水和積料；定期采用漂白粉等消毒劑對集水井、地漏等進行消毒處理，降低雜菌的密度。

3 結語

抗生素發酵生產是一個系統工程，無菌問題貫穿于整個系統，無菌保障需要方方面面工作的整體配合協作。在目前環保形勢之下，抗生素發酵生產企業日常要做好環保異味處理設施的維護和檢修工作，并將其作為關鍵設施進行重點關注、全面管控，綜合治理抗生素發酵染菌問題。