卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌療效觀察

涂建仁，付華珍

江西省腫瘤醫(yī)院,南昌大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南昌 330029

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是臨床常見的肺部惡性腫瘤，高發(fā)于吸煙人群，臨床致死率較高［1］。多數(shù)早中期NSCLC 患者并無明顯臨床癥狀，常被患者忽略，因此部分NSCLC 患者確診時(shí)病情已進(jìn)入晚期，腫瘤病灶已經(jīng)開始轉(zhuǎn)移［2］，此時(shí)已錯(cuò)過手術(shù)切除病灶最佳時(shí)期。臨床多采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，臨床發(fā)現(xiàn)即使能夠延長生存期，但患者免疫功能下降嚴(yán)重，不利于治療開展［3］。程序性細(xì)胞死亡受體（PD-1）單抗藥物治療晚期NSCLC 療效已被廣泛證實(shí)，可提高患者免疫功能［4］。卡瑞利珠單抗屬于新型PD-1 單抗藥物，本研究旨在觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 的療效，具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年9 月—2019 年12 月我院收治的88 例晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組（44 例）與觀察組（44例）。對照組：男28 例，女16 例；年齡53～76 歲，平均（62.82±6.84）歲；體力狀況（ECOG）評分等級：1 級14 例，2 級23 例，3 級7 例。觀察組：男26 例，女18 例；年齡52～76 歲，平均（62.45±6.77）歲；ECOG 評分等級：1 級15 例，2 級20 例，3 級9 例。兩組ECOG 評分等級等資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2018 版）》［5］中晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)；近2 周未接受化療藥物治療；有效生存期≥3 個(gè)月；（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：ECOG 評分等級4 級者；合并其他惡性腫瘤者；卡瑞利珠單抗或化療一線禁忌證者；合并嚴(yán)重感染者；化療中出現(xiàn)不可耐受毒副反應(yīng)者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組常規(guī)化療一線治療，使用培美曲塞聯(lián)合順鉑作為化療方案。注射用培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格：200 mg）與適量5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注劑量為500 mg/m2（體表面積），滴注時(shí)間＞10 min，21 d 為一療程，每個(gè)療程的第1 d 給藥；順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040812，規(guī)格：6 mL∶30 mg）與適量5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注劑量為75 mg/m2（體表面積），滴注時(shí)間＞2 h，在培美曲塞二鈉給藥結(jié)束30 min 后方能靜脈滴注順鉑，21 d 為一療程，每個(gè)療程的第1 d 給藥。化療前后給患者滴注適量的生理鹽水，同時(shí)每天服用含葉酸的復(fù)合維生素以降低化療毒副作用，尤其是一個(gè)周期的前5 d 必須服用。連續(xù)化療3 個(gè)療程。

1.3.2 觀察組卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療。化療使用培美曲塞聯(lián)合順鉑，用藥劑量、方法、時(shí)間與對照組一致。靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗（蘇州圣地亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg），滴注劑量為200 mg/次，滴注時(shí)間維持在30～60 min，每次滴注前先將200 mg 卡瑞利珠單抗使用5 mL 滅菌注射用水復(fù)溶，然后使用100 mL 5%葡萄糖注射液稀釋后方可滴注給藥，可在順鉑滴注完成30 min 后給藥，21 d 為一療程，在每個(gè)療程的第1 d 給藥。連續(xù)化療3 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）：參照《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版》相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行OS、PFS 記錄。OS：化療開始至任何原因引起死亡的時(shí)間點(diǎn)；PFS：首次化療時(shí)間點(diǎn)至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間點(diǎn)或死亡時(shí)間點(diǎn)。（2）免疫因子：分別于化療前、化療3 個(gè)療程后抽取患者外周血5 mL，離心分離出血清，使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供的流式細(xì)胞儀（型號：NovoCyte D1040）以及上海匯中細(xì)胞生物科技有限公司提供的CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞檢測試劑盒，檢測血清T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括皮疹、消化道反應(yīng)、少量咳血、骨髓抑制等。不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。本研究中發(fā)生同一患者并發(fā)2 種或2 種以上毒副反應(yīng)按1 例計(jì)算，且以最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組OS、PFS 比較

觀察組OS、PFS 均高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組OS、PFS比較（，n=44） 月

表1 兩組OS、PFS比較（，n=44） 月

2.2 兩組免疫因子水平比較

化療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療3 個(gè)療程后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，CD8+水平均上升，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 化療前后兩組T淋巴亞群水平比較（，n=44） %

表2 化療前后兩組T淋巴亞群水平比較（，n=44） %

注：與本組化療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較

觀察組化療毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較（n=44） 例（%）

3 討論

肺癌臨床發(fā)病率相對較高，且有諸多類型，其中NSCLC 是發(fā)病率最高的肺癌類型［6］。NSCLC 患者出現(xiàn)胸部疼痛、咳嗽、咳血、間斷性低熱等臨床病癥，尤其是晚期NSCLC 患者，病癥尤為明顯［7］。對于晚期NSCLC 患者，可選治療方式并不多，目前主要以化療方式治療，并以培美曲塞聯(lián)合順鉑化療較為常見，但該種治療方式會使患者免疫功能下降嚴(yán)重，導(dǎo)致化療期間患者易發(fā)生感染，增加治療難度［8］。PD-1 單抗藥物多用于一線化療失敗患者的再治療，其對患者免疫功能改善效果較好［9］。可用PD-1 單抗藥物聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療晚期NSCLC，以改善患者免疫功能。

本研究中，觀察組OS、PFS、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組相近，表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC，可以改善患者的OS、PFS，增強(qiáng)患者的免疫功能，且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。

對于晚期NSCLC 患者，臨床主要以放化療方式盡可能延長患者的生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量。OS 表示患者首次用藥到死亡的總體時(shí)間，即患者的總體生存時(shí)間，PFS 表示患者首次化療時(shí)間點(diǎn)至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間點(diǎn)或死亡時(shí)間點(diǎn)時(shí)間，兩指標(biāo)均可表示治療方案的治療效果［10］。觀察組OS、PFS 均高于對照組，表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的效果較好。卡瑞利珠單抗屬于我國第五個(gè)被批準(zhǔn)的PD-1 抗體藥物，具有毒性小、藥效持久等特點(diǎn)［11］。研究發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗與其他PD-1 抗體藥物相似，均是一種人源化單克隆抗體，其治療晚期NSCLC 的最大特點(diǎn)是并不對腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生作用，而是通過刺激患者自身免疫功能系統(tǒng)，增加T 淋巴免疫細(xì)胞水平抗擊腫瘤，達(dá)到治療目的［12］。腫瘤細(xì)胞可以阻斷T 淋巴免疫細(xì)胞間的抑制信號傳遞，導(dǎo)致T 淋巴免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答受到抑制，從而創(chuàng)造出利于腫瘤細(xì)胞發(fā)育、轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，而卡瑞利珠單抗可以與程序性細(xì)胞死亡配體（PD-L1）產(chǎn)生作用，促進(jìn)血液中CD4+轉(zhuǎn)化為T 淋巴調(diào)節(jié)細(xì)胞，提高患者整體免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡，并緩解患者免疫抑制狀態(tài)［13］。因此卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者效果更佳，可以緩解因培美曲塞聯(lián)合順鉑化療而導(dǎo)致的患者免疫功能下降。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC，可以改善患者的OS、PFS，延緩免疫功能下降，療效增加而毒副作用未明顯增加，值得推廣。