琥珀酰明膠注射液的配伍安全性研究

宋文慧 李華 程志明 秦凱 睢大筼 于曉風

摘要：本研究分別將琥珀酰明膠注射液與咪達唑侖和順阿曲庫銨組成配伍藥液，進行藥物安全性試驗。結果表明：琥珀酰明膠注射液不宜與咪達唑侖和順阿曲庫銨配伍應用。

關鍵詞：琥珀酰明膠注射液;咪達唑侖;順阿曲庫銨

【中圖分類號】R97???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）15--01

琥珀酰明膠注射液為血漿代替藥品，為了給臨床醫生提供臨床用藥支持，我們將琥珀酰明膠注射液與臨床藥物（咪達唑侖注射液和注射用苯磺順阿曲庫銨）組成配伍藥液，進行了急性毒性試驗、全身過敏試驗、被動皮膚過敏試驗、溶血性試驗、肌肉刺激性試驗和局部血管刺激性試驗。

1、受試藥物

琥珀酰明膠注射液，500ml/瓶，長源藥業有限公司生產，批號：035P2018122411;注射用苯磺順阿曲庫銨，5mg/支，浙江仙琚制藥股份有限公司生產，批號：180501.1，以415ml琥珀酰明膠注射液配制成所需濃度;咪達唑侖注射液，2ml：10mg，江蘇恩華藥業股份有限公司生產，批號：20190101，以835ml琥珀酰明膠注射液配制成所需濃度。陽性致敏物卵白蛋白，規格：1g/瓶，由WorthingtonBiochemicalCorporation生產，批號：P2S13950，用生理鹽水配制為5mg/ml。

天花粉粉末：購于長春市百全中草藥店;4%氫氧化鋁凝膠（500mL/瓶），HEARTBIOLOGICALTECHNOLOGYCO.LTD生產，貨號：BF040。0.9%氯化鈉注射液，250ml/瓶，辰欣藥業股份有限公司生產，批號：1903132823

2、試驗動物

昆明（KM）小鼠、DunkinHartley雄性豚鼠、健康Wistar大鼠、日本大耳白家兔（CBWR/B），

3.試驗方法及結果

3.1急性毒性試驗

取小鼠24只，實驗前禁食12-16h，以20ml/kg尾靜脈注射琥珀酰明膠注射液及其配伍藥液1次，觀察7日，未發現不良反應及死亡。另取60只健康KM小鼠，雌雄各半，隨機分成3組，每組20只，第1組為陰性對照組（給予4%琥珀酰明膠注射液20ml/kg），第2組為琥珀酰明膠注射液與咪達唑侖配伍（琥珀酰+咪達唑侖）組，第3組為琥珀酰明膠注射液與順阿曲庫銨配伍（琥珀酰+順阿曲庫銨）組。各組小鼠均尾靜脈注射（20ml/kg）琥珀酰明膠注射液及其配伍藥液1次，觀察15日。結果：琥珀酰明膠注射液及各配伍藥均未出現急性毒性反應。

3.2全身過敏試驗

分組：取36只健康豚鼠，雄性，隨機分成6組，每組6只：

第1組為陰性對照組（給予4%琥珀酰明膠注射液5ml/kg）;

第2組為陽性對照組（給予0.5%卵白蛋白10mg/kg）;

第3、4組為+咪達唑侖低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）;

第5、6組為琥珀酰+順阿曲庫銨低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）。

各組動物進行過敏試驗，詳細觀察每只動物的過敏反應癥狀，出現及消失時間。

結果：琥珀酰明膠注射液未出現過敏反應，各配伍藥液組動物均出現不同程度過敏反應癥狀，但無一死亡。

3.3被動皮膚過敏試驗

分組：取體重90～180g大鼠6只，分成6組，每組1只：

第1組為陰性對照組（給予4%琥珀酰明膠注射液5ml/kg）;

第2組為陽性對照組（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氫氧化鋁凝膠混懸液各0.1ml，共0.4ml）;

第3、4組為琥珀酰+咪達唑侖低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）;

第5、6組為琥珀酰+順阿曲庫銨低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）。

另取24只健康Wistar大鼠，隨機分成6組（同上），每組4只。

以上各組按要求進行被動皮膚過敏試驗。

結果：琥珀酰明膠注射液及各配伍組兩個劑量組均為陰性，表明琥珀酰明膠注射液及各配伍組對大鼠無被動皮膚過敏反應。

3.4溶血性試驗

以琥珀酰明膠注射液為例：取試管8支編號，依次加入不同量的供試液、2%紅細胞混懸液;第6管不加供試品溶液，作為陰性對照管;第7管不加供試品溶液，用蒸餾水代替0.9%氯化鈉注射液，作為溶血的陽性對照;第8管不加紅細胞懸液，作為供試品陰性對照。將各管輕輕搖勻后，置37℃恒溫水浴中。記錄30min及1、2、3、4、5、6hr的結果。

注射用苯磺順阿曲庫銨及咪達唑侖注射液的實驗過程均同琥珀酰明膠注射液。

結果：琥珀酰明膠注射液及其配伍藥液未見到明顯的溶血現象發生。

3.5肌肉刺激性試驗

取家兔18只，雌雄兼用（雌者無孕），受試藥物組（12只）每日給家兔耳緣靜脈滴注受試藥物（琥珀酰明膠注射液與多巴胺配伍藥液為4.5ml，其余藥液均為22.5ml），對照組（6只）兔耳滴注等體積4%琥珀酰明膠注射液，每日1次，連續3日。

結果：琥珀酰明膠注射液及其與咪達唑注射液配伍藥液對注射部位無明顯刺激作用，琥珀酰明膠注射液與注射用苯磺順阿曲庫銨配伍對注射液部位有明顯刺激作用。

3.6局部血管刺激性試驗

取家兔12只，雌雄各半（雌者無孕）。每只家兔左側后肢用強力碘消毒，將琥珀酰明膠注射液配伍藥液于家兔股四頭肌處注射1ml，右側對應部位同法注射等容積琥珀酰明膠注射液作為對照。注射后48h，由耳靜脈注入空氣處死動物，解剖取出股四頭肌，觀察變化情況，并換算成相應的反應級。而后，用10%的甲醛固定后，送檢病理，顯微鏡下觀察股四頭肌的炎性細胞浸潤、增生及壞死情況。

結果：琥珀酰明膠注射液及其與咪達唑注射液配伍藥液對局部組織血管無明顯刺激作用，琥珀酰明膠注射液與注射用苯磺順阿曲庫銨配伍對局部組織血管有明顯刺激作用。

4.討論

實驗結果提示琥珀酰明膠注射液不宜與咪達唑侖注射液和注射用苯磺順阿曲庫銨配伍應用。

參考文獻：

[1]陳奇主編.《中藥藥理實驗方法》人民衛生出版社，P30～31.

[2]中華人民共和國藥政管理局.《中藥新藥研究指南（藥學.藥理學.毒理學）》

[3]國家藥品監督管理局.《新藥審批辦法（1999）》

基金項目：吉林省科技發展醫藥健康專項（20191102015YY）