琥珀酰明膠注射液的安全性評價研究

李華 宋文慧 許兆穎 韓飛 睢大筼 于曉風

摘要：琥珀酰明膠注射液為膠體性血漿代替藥品，為持續保證該產品的安全性和有效性，對其進行了安全性評價研究，結果表明：琥珀酰明膠注射液的安全性試驗結果均符合規定。

關鍵詞：琥珀酰明膠注射液;安全性評價

【中圖分類號】R97???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）15--01

琥珀酰明膠注射液為膠體性血漿代替藥品，用于糾正燒傷、感染、外傷手術等低血容量休克，臨床應用多采用靜脈注射的給藥途徑，因此，我們對其進行了急性毒性、全身過敏、被動皮膚過敏、溶血性、肌肉刺激性和局部血管刺激性試驗。

1、受試藥物

琥珀酰明膠注射液，規格：500ml/瓶，吉林省長源藥業有限公司，批號：035P2018122411;0.9%氯化鈉注射液，250ml/瓶，辰欣藥業股份有限公司，批號：1903132823;陽性致敏物卵白蛋白，規格：1g/瓶，Worthington Biochemical Corporation，批號：P2S13950，用生理鹽水配制為5mg/ml;天花粉粉末：購于長春市百全中草藥店;4%氫氧化鋁凝膠（500mL/瓶），HEART BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO.LTD ，貨號：BF040。

2、試驗動物

昆明小鼠、Dunkin Hartley雄性豚鼠、健康Wistar大鼠、日本大耳白家兔（CBWR/B）

3.試驗方法及結果

3.1急性毒性試驗：10只小鼠尾靜脈注射琥珀酰明膠注射液（20ml/kg）1次，觀察7日，未發現不良反應及死亡。20只小鼠禁食12小時后，靜脈注射給藥3次，最大體積為20ml/kg，累計劑量為60ml/kg，相當于臨床人日用量（500ml/60kg人/天）的7.2倍。觀察動物毛色、自主活動、呼吸、飲食、體重及死亡情況，連續觀察14日。

結果：給藥后20只小鼠無明顯不良反應及死亡，14日內體重比藥前明顯增加，精神狀態佳，毛色白而有光澤，大、小便正常。

3.2全身過敏試驗：取24只健康豚鼠，隨機分成4組，每組6只，第1組為陰性對照組（給0.9%氯化鈉注射液10ml/kg），第2組為琥珀酰明膠注射液5ml/kg組，第3組為琥珀酰明膠注射液10ml/kg組，第4組為陽性對照組（給予0.5%卵白蛋白10mg/kg）。

各組動物分別隔日腹腔注射藥物，共5次。于末次給藥后第14日和21日分別攻擊，各組動物分別陰莖靜脈注射致敏劑量2倍的受試藥物進行激發，于給藥后30min內，詳細觀察每只動物的過敏反應癥狀，出現及消失時間。

結果：0.9%氯化鈉注射液組及琥珀酰明膠注射液 2個劑量組的18只豚鼠未出現過敏反應癥狀，無一死亡。卵白蛋白組6只豚鼠均不同程度的出現立毛、發抖、噴嚏、咳嗽、呼吸困難、喘息、痙攣、大小便失禁等明顯過敏反應癥狀，30分鐘內6只豚鼠全部死亡。

3.3被動皮膚過敏試驗：16只健康大鼠，隨機分成4組，每組4只，第1組為陰性對照組（0.9%氯化鈉注射液10ml/kg），第2組琥珀酰明膠注射液5ml/kg組，第3組為琥珀酰明膠注射液10ml/kg組，第4組為陽性對照組（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氫氧化鋁凝膠混懸液各0.1ml，共0.4ml）。

另取體重90～100g健康大鼠4只，分成4組，第1組為陰性對照組（0.9%氯化鈉注射液10ml/kg），第2組為琥珀酰明膠注射液5ml/kg組，第3組為琥珀酰明膠注射液10ml/kg組，第4組為陽性對照組（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氫氧化鋁凝膠混懸液各0.1ml，共0.4ml），每組1只。除陽性對照組外，各組大鼠靜脈注射致敏，陽性對照組大鼠足跖皮下注射天花粉-4%氫氧化鋁凝膠混懸液致敏。致敏后10日采血，1500轉/分離心10分鐘，分離血清，-20℃保存，2周內備用。

各組大鼠皮內注射各對應組的抗血清（用生理鹽水稀釋成1：2、1：8、1：32），24小時后，各組大鼠靜脈注射與致敏劑量相同的激發抗原加等量的0.5%伊文思蘭染料共1mL（陽性對照組含1mg天花粉）。30min處理，24小時后，于590nm處測定OD值。

結果：琥珀酰明膠注射液兩個劑量組對大鼠均未出現被動皮膚過敏反應。

3.4溶血性試驗

取試管8支編號，依次加入不同量的供試液、2%紅細胞混懸液;第6管不加供試品溶液，作為陰性對照管;第7管不加供試品溶液，用蒸餾水代替0.9%氯化鈉注射液，作為溶血的陽性對照;第8管不加紅細胞懸液，作為供試品陰性對照。將各管輕輕搖勻后，置37℃恒溫水浴中。記錄30min及1、2、3、4、5、6hr的結果。

結果：琥珀酰明膠注射液對家兔紅細胞無溶血作用和紅細胞凝集反應。

3.5局部血管刺激性試驗：取家兔12只，雌雄兼用（雌者無孕），受試藥物組（6只）每日給家兔耳緣靜脈滴注受試藥物100ml，對照組（6只）兔耳滴注等體積0.9%氯化鈉注射液，每日1次，連續7日。除每次給藥時及藥后觀察給藥局部反應外，于末次靜點后48小時處理，除肉眼觀察有無充血、水腫等現象外，進行鏡下病理觀察。

結果：兔耳外觀及病理組織檢查均未見明顯異常。

3.6 肌肉刺激性試驗：取家兔4只，雌雄各半（雌者無孕）。琥珀酰明膠注射液稀釋1倍后于股四頭肌處注射1ml，右側對應部位同法注射等容積0.9%氯化鈉注射液作為對照。每日1次，連續3日。末次注射后24 hr，解剖觀察，顯微鏡下觀察股四頭肌的炎性細胞浸潤、增生、壞死情況。

結果：注射給藥部位皮膚、股四頭肌無重度或重度以上紅腫、發紫等現象。病理切片觀察股四頭肌無炎性細胞浸潤、增生、壞死等情況。

4. 討論

琥珀酰明膠注射液的安全性試驗結果均符合規定。

參考文獻：

[1]陳奇主編.《中藥藥理實驗方法》人民衛生出版社，P30～31.

[2]中華人民共和國藥政管理局.《中藥新藥研究指南（藥學.藥理學.毒理學）》

[3]國家藥品監督管理局.《新藥審批辦法（1999）》

基金項目：? 吉林省科技發展醫藥健康專項（20191102015YY）