中醫藥多靶點治療干燥綜合征的機制研究概述

曾照富 趙敏

摘要：干燥綜合征（SS）是常見的結締組織病之一，嚴重影響患者生活質量，目前西醫對該病的治療效果并不理想。中醫藥治療SS療效佳、副作用少，以作用機制為切入點進行研究，不僅能詳細解釋中醫藥的治療優勢，還能為SS的治療提供廣闊的思路。因此，筆者對中醫藥治療SS的機制與靶點進行歸納，擬為SS進一步治療、研究與中醫藥的現代化發展提供參考。

關鍵詞：干燥綜合征;發病機制;中醫藥;靶點

【中圖分類號】R28???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）15--02

干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome，SS）是常見的結締組織病之一，中年女性發病率高，口眼干燥是其主要癥狀，臨床也可出現皮膚、肺、腎等器官受累引起全身表現。本病的發病機制尚未完全闡明，目前認為自身免疫系統紊亂在SS的發病過程中起著重要作用。近年來，大量臨床實驗證明中醫藥在緩解SS癥狀、控制病情發展方面有著一定的優勢。因此，本文簡要總結了SS的發病機制，系統歸納了中醫藥治療SS的相關機理，以期為中醫藥防治SS的進一步研究提供參考。

1干燥綜合征的發病機制

SS的發病機制較為復雜，涉及自身免疫、感染、遺傳、神經內分泌等諸多因素。其中，最受支持的學說是“自身免疫性上皮細胞炎”。SS的病變與上皮周圍淋巴細胞浸潤或免疫復合物沉積有關，上皮細胞被激活后產生的自身抗原、免疫活性因子同樣可以介導淋巴細胞的激活、增殖、分化與歸巢，最終導致患者體內的自身免疫反應持續存在，其中干擾素（interferon，IFN）的激活，T、B淋巴細胞異常活化，促炎細胞因子分泌增多尤為重要，故目前大部分SS的治療研究都圍繞這些靶點展開。

2中醫藥治療SS的機制

2.1.抑制自身免疫性炎癥

2.1.1.調節細胞因子水平

細胞因子之間構成了復雜的信號網絡，在SS的發病機制中起著關鍵作用。中醫藥可以影響細胞因子的表達，調節促炎因子與抗炎因子間的動態平衡。

2.1.1.1.IFN

SS患者的唾液腺和外周血中普遍存在著IFN誘導的基因表達。根據受體復合物的類型，IFN可被分類為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。無論是Ⅰ型還是Ⅱ型IFN都有激活B細胞活化因子（BAFF）、誘導B細胞激活與成熟、促進自身抗體分泌的功能，IFN與B細胞之間的這種相互作用，導致了SS患者持久的組織損傷。總的來說，IFN家族在SS的發病機制中起著關鍵作用。

張可可予肺腸合治的麥冬地芍湯后發現SS小鼠血清和頜下腺IFN-γ水平明顯降低。說明下調IFN表達是中醫藥治療SS的重要機制之一。

2.1.1.2.其他細胞因子

除IFN外，在SS患者的腺體及外周血中還可以檢測到白介素、趨化因子等細胞因子的高表達，說明這些細胞因子或許也參與了SS的致病過程。IL-1可以誘導上皮細胞凋亡、活化免疫細胞、刺激靶細胞產生細胞因子^[7];IL-2、IL-4、IL-6能夠促進B細胞的增殖與活化[8，9];IL-7通過調節T細胞增殖平衡可以引發或加重SS進程;而IL-10在SS中可以通過抑制抗原提呈、減少單核細胞向內皮細胞黏附的作用減輕腺體的淋巴浸潤。SS患者疾病活動度與血清TNF-α、TGF-β呈正相關，說明TNF-α、TGF-β可能同樣參與了SS的發病。

朱福兵用健脾化濕通絡的復方新風膠囊治療SS，結果提示該方能顯著降低患者血清IL-1β、TNF-α水平，升高IL-4、IL-10水平，證明復方新風膠囊也可以調節細胞因子水平來控制疾病。

2.1.2.抑制淋巴細胞增殖活化

2.1.2.1.B淋巴細胞

B細胞在SS的發病機制中處于中心地位，很多癥狀的出現都與B細胞異常活化有關，如高球蛋白血癥、自身抗體陽性、異位生發中心形成等。鑒于B細胞過度活化在SS發病中的重要作用，B細胞耗竭、抑制B細胞分化、下調BAFF表達已然成為了SS的治療研究熱點。

IFN是刺激BAFF的主要細胞因子，而IFN的產生又有賴于Toll樣受體（TLRs）信號通路的激活，故秦源等用益氣養陰祛瘀方干預SS樣NOD小鼠，12周后發現中藥組小鼠外周血單個核細胞（PBMC）中TLR5 mRNA和IFN-αmRNA的表達水平均低于模型組。

2.1.2.2.T淋巴細胞

雖然B細胞激活在SS發病機制中較為關鍵，但包裹外分泌腺上皮結構的淋巴細胞鞘中T細胞占主導地位，說明T細胞在SS發病機制中也十分重要。

CD4+T細胞在SS發病機制中的作用與Th1與Th2細胞、Th17與Treg細胞之間的動態平衡被打破后促炎細胞因子分泌過多、免疫抑制因子分泌減少有關。CD8+T細胞在SS中也有獨立的致病作用，活化的CD8+T細胞被發現在活動度較高的SS患者循環中有所增加，這可能與促進IFN-γ產生有關。

張榮春用養陰清燥散瘀湯治療SS患者，通過觀察治療前后患者PBMC中Treg、Th17比例的變化，發現該方治療SS的機制可以調節Th17/Treg細胞平衡。

2.2.上調水通道蛋白表達

水通道蛋白（AQP）參與水在細胞膜上的快速運輸，AQP5是迄今為止唯一被明確顯示在唾液分泌過程中起主要作用的AQP。淚腺和唾液腺腺泡細胞頂膜上AQP5濃度的降低可以減少SS患者的淚水和唾液流量，存在抗AQP抗體患者的干燥癥狀也更為嚴重。

林青選用黃芪-丹參藥對使SS大鼠頜下腺AQP5表達上調、唾液流量增多，提示可通過調節AQP表達防治本病。

2.3.阻斷相關信號通路

2.3.1.NF-κB通路

核因子κB（NF-κB）通過影響促炎細胞因子的轉錄，參與多種細胞對刺激的反應，特別是免疫反應和炎癥反應，NF-κB在胞漿內與抑制性蛋白IκB結合形成三聚體復合物，被刺激后，激活IκB激酶（IKK），導致IκB降解、NF-κB被激活。大量證據表明SS患者唾液腺上皮細胞具有NF-κB持續激活的特點，且NF-κB有抑制水通道蛋白AQP5表達的作用，證明NF-κB活化在SS的發病機制中起著重要作用。

朱福兵試驗觀察表明復方新風膠囊可以通過降低miR-155水平，減少對負性調控分子SC0S1的抑制，從而阻止IκB降解，促進NF-κB降解。

2.3.2.PD-1/PD-L1通路

程序性死亡-1（PD-1）及其配體PD-Ls對T細胞受體介導的淋巴細胞增殖和細胞因子分泌具有負調節作用。有研究發現，SS患者唾液腺上皮細胞和浸潤的淋巴細胞中PD-1與PD-L1表達上調，可啟動負反饋調節機制，抑制PD-L1反而增加NOD小鼠唾液腺內淋巴細胞數量，加速SS樣病變。

3討論

大量研究發現，中醫藥可以干預多條信號通路、抑制自身免疫性炎癥、上調水通道蛋白表達，從而改善患者口干眼干、乏力等癥狀，這也說明了中醫藥具有多途徑、多靶點治療SS的獨特優勢。但目前的中醫研究仍存在一定的局限性。未來SS的中醫藥研究仍需將中醫理論與現代生物學技術的結合，進一步探討中醫藥的作用機理，這不僅為SS的治療提供了新的策略，也為中醫藥的發展提供了廣闊的前景。

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