氫嗎啡酮聯合尼卡地平在不停跳冠脈搭橋術中的心肌保護作用

孟建 張磊 柳欲曉 初麗麗 劉亨田

摘要：目的 探討氫嗎啡酮聯合尼卡地平對不停跳心臟搭橋（OPCAB）患者心肌細胞的保護作用。方法 將58例不停跳冠狀動脈搭橋手術的患者隨機分為治療組和對照組，治療組30例，對照組28例。常規麻醉誘導后，治療組靜脈注射氫嗎啡酮（銳寧）和尼卡地平，對照組靜脈注射等量生理鹽水，對比分析兩組患者術前（T1）、切皮后1h（T2）、術畢（T3）、術后24h（T4）的肌酸激酶同工酶（CK-MB），以及術前與術后24h（T4）的血漿腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）濃度，并測定術前、后的左心射血分數（LEVF）。結果 兩組患者用藥前肌酸激酶同工酶（CK-MB）、BNP、cTnI差異無統計學意義（p〉0.05），T2、T3、T4時間點治療組CK-MB顯著低于對照組（P〈0.05），T4時間點治療組BNP和cTnI低于對照組（P〈0.05），LVEF%明顯高于對照組（P〈0.05）。結論 氫嗎啡酮聯合尼卡地平在術中應用能明顯減輕不停跳冠脈搭橋手術心肌缺血-再灌注損傷，具有心肌細胞保護作用。

關鍵詞：氫嗎啡酮;尼卡地平;冠狀動脈旁路移植術;心肌缺血

【中圖分類號】R97???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）15--01

常規心臟手術需要體外循環與心肌停跳液以達靜止的心臟和無血液的術野。但是，體外循環和主動脈阻斷不可避免地引起缺血再灌注損傷，從而影響手術效果。近年不停跳冠狀動脈搭橋手術越來越普遍，但是血管吻合期間的缺血可能引起該血管灌注心肌缺血的危險。氫嗎啡酮屬于常用麻醉藥物嗎啡的一種u受體激動劑類半合成衍生物，該類藥物可有效減輕心肌缺血再灌注損傷，尼卡地平注射液是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，術中應用尼卡地平能在術前起到心肌缺血預適應，進而減輕缺血再灌注損傷。本研究通過在不停跳冠狀動脈搭橋手術術中聯合應用兩種藥物，比較術中心功能及心肌酶改變，進而探討該方案在不停跳冠狀動脈搭橋術中的保護作用。選取2020年3月至2022年5月來我院行不停跳冠狀動脈搭橋術的58例進行統計學分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選2020年3月至2020年5月于我院接受不停跳冠狀動脈搭橋術的58例患者，男32例，女26例，年齡25～68歲，平均（55.7+8.1）歲，隨機分組，治療組（靜脈注射氫嗎啡酮和尼卡地平）30例，對照組（靜脈注射生理鹽水）28例，所有患者均自愿同意簽署本研究知情同意書。患者入選條件：（1）所有患者術前經過冠狀動脈造影確定冠狀動脈血管2～4支病變;（2）美國麻醉醫師學會（American society of anesthesiologist，ASA）Ⅲ～Ⅳ級，紐約心臟病協會心臟指數（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ級;（3）采用同樣的麻醉方式，主刀者為同一人;（4）排除術中因病情變化改為體外循環下行冠狀動脈搭橋術患者。所有患者無數據缺失。藥品：氫嗎啡酮，規格2mg/2ml，購自宜昌人福藥業有限責任公司;尼卡地平，規格2mg/2ml，購自安斯泰來制藥有限公司。

1.2方法 麻醉誘導咪達唑侖0.05mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，舒芬太尼1～2ug/kg，羅庫溴銨0.6mg/kg，氣管插管成功后作橈動脈、頸內靜脈穿刺置管。麻醉維持持續吸入1%～2%七氟醚，間斷靜注羅庫溴銨、舒芬太尼，微量泵每小時注入丙泊酚4～10mg/kg，治療組在手術開始前給予尼卡地平2ug/（kg.min）和氫嗎啡酮0.02mg/kg靜脈注射，對照組給予同等劑量的生理鹽水。

1.3觀察指標 圍手術期觀察術前（T1）、切皮后1h（T2）、術畢（T3）、術后24h（T4）的肌酸激酶同工酶（CK-MB），以及術前與術后24h（T4）的血漿腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）濃度，并測定術前、后的左心射血分數（LEVF），進行數據分析。CK-MB采用美國貝克曼庫爾特公司生產貝克曼全自動生化儀測定。血漿BNP測定采用熒光免疫方法;血清cTnI測定采用化學發光法，BNP與cTnI均由南京建成生物工程研究所生產的酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒，所有操作方法均嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗;計數資料采用X檢驗。設P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點CK-MB值比較 T1時兩組患者的血清CK-MB無明顯統計學差異（p>0.05），隨著藥物達到相應的血藥濃度，T2、T3、T4各時間點，治療組CK-MB檢測值明顯低于對照組，具有明顯統計學差異（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者在T1和T4時間點的BNP、cTnI、LEVF檢測值比較術前（T1）測得兩組患者BNP、cTnI、LEVF檢測值無明顯統計學差異（p>0.05），術后24h（T4）測得兩組患者BNP和LEVF均較術前有所升高，但對照組升高值明顯高于治療組，具有統計學意義（P<0.05）。兩組患者在T4測得cTnI具有明顯差異（P<0.05），治療組較術前明顯下降。詳見表2、表3。

3 討論

常規冠狀動脈搭橋采用低溫體外循環，停跳液保護及主動脈阻斷，以保護心肌及全身器官達到靜止無血的術野，然而這些均可引起心肌損害。心臟停跳下進行手術，雖然可提供一個無血的術野，但低溫停跳液可導致線粒體功能下降，細胞膜穩定性受損，體外循環引起心臟及全身炎癥反應，主動脈阻斷與開放不可避免地引起心肌缺血再灌注損傷。而不停跳冠狀動脈搭橋術能減少術后并發癥及死亡率，特別在一些不適合行體外循環者。不停跳冠狀動脈搭橋術不僅創傷小、恢復快，呼吸機輔助時間、住院時間明顯縮短，醫療費用也相應降低，同時避免了體外循環的非生理性灌注損傷，可明顯減輕凝血紊亂、全身炎癥反應綜合征、中樞神經系統并發癥，成為冠心病外科治療的新趨勢。但該手術操作中的冠狀動脈的阻斷和再通易導致患者血流動力學紊亂、心肌氧供需失衡，產生大量的氧自由基，導致冠狀動脈痙攣、缺血，以致心肌損害。因氧自由基可引起細胞膜脂質過氧化反應，形成大量MDA，使正常的膜結構受到破壞，BNP在左心室壁張力改變和容量負荷改變時刺激釋放，cTnI是近年來研究較多的一種心肌收縮調節蛋白，與CK-MB一樣都是在判斷圍術期心肌細胞損傷方面有較好的敏感性和特異性，是一種理想的心肌損傷特異性標志物，因此本研究選擇CK-MB、BNP、cTnI作為重要的測量指標，觀察對不停跳冠狀動脈搭橋術中心肌缺血的預防作用。

尼卡地平是一種新型L型鈣離子拮抗劑，能抑制心肌與血管平滑肌的跨膜鈣離子內流而不改變血鈣濃度，血管選擇性較強，在血管平滑肌作用勝于心肌。動物實驗中選擇性擴張冠狀血管平滑肌，此作用產生時的血藥濃度對心肌不產生負性肌力作用，對心律及心收縮力的影響極小。因而能改善冠狀動脈供血，減少心肌耗氧。研究顯示尼卡地平分布于缺血的細胞膜，可以改善組織灌注及代謝紊亂，抑制細胞鈣內流，減輕線粒體鈣超載，恢復三磷酸腺苷生成，減輕細胞內乳酸中毒，降低細胞內pH，從而改善心肌缺氧狀態，減少心肌凋亡的發生。嗎啡是具有心肌保護作用的阿片類藥物，其機制為：嗎啡激活心肌細胞的及阿片受體，通過百日咳毒素敏感型G蛋白偶聯，蛋白激酶C 介導，使細胞膜和線粒體膜上的腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀離子通道開放，減少Ca2+超載和氧自由基形成，減輕缺血再灌注損傷時心肌的損傷;嗎啡可抑制由腫瘤壞死因子-、白介素-1及白介素-誘導的中性粒細胞的活性和趨化作用。避免了這些炎癥因子對心肌細胞的毒性作用。氫嗎啡酮是嗎啡的長效半合成衍生物，可刺激高位中樞和脊髓背角的阿片類受體產生強效鎮痛作用。近年來有動物實驗表明，氫嗎啡酮可以減輕大鼠缺血再灌注損傷，其機制可能與抑制線粒體通透性轉化孔開放有關。

肌鈣蛋白I是反映心肌受損的特異性指標，能反映微小心肌病變和不穩定心絞痛，是早期診斷急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）最好的標志物。CK-MB 對診斷AMI的敏感性和臨床特異性分別是96.8%和89.6%。本研究通過在不停跳冠狀動脈搭橋手術中聯合應用氫嗎啡酮和尼卡地平，數據顯示治療組在T2、T3、T4時間點CK-MB顯著低于對照組，T4時間點治療組BNP和cTnI低于對照組，LVEF%明顯高于對照組，治療組患者術后呼吸機使用時間及住院時間明顯小于對照組。

綜上所述，氫嗎啡酮聯合尼卡地平在術中應用對心肌缺血及再灌注損傷有缺血預適應作用，可以減少缺血再灌注損傷所誘導的心肌細胞凋亡及壞死。該方案可有效的保護心肌細胞，減少患者患者住院天數，隨著相關研究的繼續發展，該方案將會獲得更高的臨床價值。

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基金項目：濰坊市衛健委科研項目計劃（WFWSJK-2020-341）

第一作者：孟建，男，漢族，濰坊市中醫院，麻醉科。通訊作者：張磊，男，漢族，濰坊市中醫院，麻醉科，郵箱：zhanglein1ce@163.com。