左甲狀腺素鈉片對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退者妊娠結(jié)局影響

周慧民 仲偉國 汪平 許厚欽 龔波 李志奇 周慧

摘 要 目的：探究左甲狀腺素鈉片對于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者妊娠結(jié)局的影響。方法： 隨機選取140名妊娠期婦女分為2組（n=70）；研究組為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥并給予左甲狀腺素鈉片治療的患者；對照組為健康孕婦，比較兩組妊娠結(jié)局。結(jié)果：兩組生產(chǎn)方式（順產(chǎn)、產(chǎn)鉗產(chǎn)、剖宮產(chǎn)）、妊娠結(jié)局（早產(chǎn)、貧血、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒窘迫）、新生兒低體質(zhì)量、TSH水平、Apgar評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究組促甲狀腺激素（TSH）水平在孕早期、孕中期、孕晚期呈下降趨勢。結(jié)論：左甲狀腺素鈉片治療可降低孕晚期甲狀腺功能相關(guān)激素水平，改善妊娠結(jié)局，妊娠期全程服用安全，不良反應(yīng)較少。

關(guān)鍵詞 左甲狀腺素鈉片 妊娠期 亞臨床甲狀腺功能減退 妊娠結(jié)局

中圖分類號：R977.14； R714.256 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）23-0046-03

Effect of levothyroxine sodium tablets on pregnancy outcome of subclinical hypothyroidism during pregnancy

ZHOU Huimin1， ZHONG Weiguo2， WANG Ping2， XU Houqin1， GONH Bo3， LI Zhiqi4， ZHOU Hui1（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Obstetrics； 3. Department of Laboratory； 4. Department of Pediatrics， Maternal and Child Health Hospital of Changning District， Shanghai 200050， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the influence of levothyroxine sodium tablets on pregnancy outcome in patients with subclinical hypothyroidism during pregnancy. Methods： Total 140 cases of pregnant women were randomly selected and divided into a study group （diagnosed as subclinical hypothyroidism during pregnancy and treated with levothyroxine sodium tablets） and a control group （healthy pregnant women） with 70 cases each. The pregnancy outcome was compared between the two groups. Results： There were no statistical differences between the two groups in delivery mode （normal labor， forceps delivery and cesarean section）， pregnancy outcome （premature delivery， anemia， postpartum hemorrhage， premature rupture of membranes and fetal distress）， neonatal low weight， thyroid stimulating hormone （TSH） levels and Apgar scores （P>0.05）. TSH levels in the study group showed a decreasing trend in early， middle and late pregnancy. Conclusion： Levothyroxine sodium tablets treatment can reduce the levels of thyroid function-related hormones in the third trimester and improve pregnancy outcome and is safe for oral use throughout pregnancy and has fewer adverse reactions.

KEY WORDS levothyroxine sodium tablets； gestation period； subclinical hypothyroidism； pregnancy outcome

人體易受多種因素影響，使甲狀腺激素合成受阻，分泌不足而含量減少，最終引發(fā)甲狀腺功能減退[1]。妊娠期女性是亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減， subclinical hypothyroidism，SCH）的易患人群之一，其對甲狀腺激素的需求逐漸提升，這使其甲狀腺處于興奮狀態(tài)。若孕婦機體無法適應(yīng)這種變化，就容易會發(fā)生妊娠期SCH[2]，其每年的發(fā)生率為2.2%～5.6%[3]。Casey等[4]的研究表明，患有SCH的孕婦發(fā)生胎盤早剝危險率是正常孕婦的3倍，早產(chǎn)危險率是正常孕婦的2倍。SCH已經(jīng)成為妊娠期女性常見的疾病之一，并影響著孕婦和新生兒的健康[5]。依據(jù)中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[6]，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）>妊娠期特異性參考值范圍上限（或4.0 mU/L），無論甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是否陽性，均推薦使用左甲狀腺素治療。目前左甲狀腺素鈉片是臨床治療妊娠期SCH的常用藥物，美國食品藥品管理局（FDA）依據(jù)妊娠分級將左甲狀腺素分類為A級（非常安全），每日晨起空腹給藥1次即可[2]。本研究旨在與正常孕婦比較，左甲狀腺素鈉片治療妊娠期SCH患者對其妊娠結(jié)局影響，同時監(jiān)護研究組用藥的不良反應(yīng)。

1.1 病例資料和分組

隨機選取2018年11月—2019年12月在上海市長寧區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科建立孕婦聯(lián)系冊的孕婦140例，分為對照組和研究組各70例。研究組為確診為亞臨床甲狀腺功能減退并使用左甲狀腺素鈉片治療的妊娠期女性，平均年齡（30.06±4.45）歲；對照組為不需治療的健康孕婦，平均年齡（31.01±3.67）歲。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

妊娠7周以上；無遺傳疾病個人史、家族史；無甲狀腺疾病史及其他臨床嚴(yán)重疾病的既往史；早期產(chǎn)檢為單胎；自然妊娠者；初次篩查結(jié)果異常者需經(jīng)再次復(fù)查確診，選取符合妊娠期SCH（指妊娠婦女血清TSH水平高于妊娠期特異的參考范圍上限（或4.0 mU/L）條件者，而FT4水平在妊娠期特異的參考范圍內(nèi)（即正常水平）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

雙胎及多胎妊娠；孕前甲狀腺功能異常或已經(jīng)確診為甲狀腺功能減退患者；孕前患有高血壓、糖尿病、心臟病等合并癥者；體外受精妊娠者。

1.4 研究方法

1）研究組治療方案 采用左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，Merck KGaA公司，進口藥品注冊證號H20140052，規(guī)格為50 μg/片）。依據(jù)中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》進行治療。

2）甲狀腺功能相關(guān)激素比較 比較兩組TSH、FT4（游離甲狀腺素）在孕早期（孕9±1周）、孕中期（孕17±1周）、孕晚期（孕32±1周）水平。

3）妊娠結(jié)局指標(biāo) 觀察流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)（<37周）、貧血、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒窘迫等發(fā)生情況。

4）新生兒情況 稱重新生兒低體質(zhì)量、測定TSH水平、進行Apgar評分。

5）用藥不良反應(yīng)監(jiān)護 臨床藥師全程監(jiān)護用藥期間是否發(fā)生心動過速、心悸、心律不齊、心絞痛、頭痛等不良反應(yīng)。

6）實驗數(shù)據(jù)來源 清晨空腹抽取靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法由本院檢驗科檢測甲狀腺功能指標(biāo)（血清TSH、FT4、TPOAb）；采用紙片法檢測新生兒出生后7 d內(nèi)足底血（數(shù)據(jù)資料來源于上海市兒童醫(yī)院）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2.1 早產(chǎn)和足月產(chǎn)

研究組早產(chǎn)例數(shù)為1例占1.43%，足月產(chǎn)例數(shù)為69例占98.57%；對照組早產(chǎn)例數(shù)為3例占4.29%，足月產(chǎn)例數(shù)為67例占95.71%。兩組中均未出現(xiàn)過期產(chǎn)。

2.2 生產(chǎn)方式

兩組生產(chǎn)方式順產(chǎn)、產(chǎn)鉗產(chǎn)、剖宮產(chǎn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.3 妊娠結(jié)局

兩組妊娠結(jié)局早產(chǎn)、貧血、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒窘迫比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表2）。表明妊娠期SCH孕婦口服左甲狀腺素鈉片有效，能減少早產(chǎn)和貧血的發(fā)生率及改善其妊娠結(jié)局。

2.4 TSH水平、Apgar評分

兩組新生兒低體質(zhì)量、TSH水平、Apgar評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表3）；兩組新生兒TSH水平均在正常范圍內(nèi)。表明SCH孕婦口服左甲狀腺素鈉片可改善甲狀腺功能，有利于胎兒的健康發(fā)育。

2.5 TSH、FT4水平

研究組甲狀腺功能相關(guān)激素TSH水平在孕早期、孕中期、孕晚期呈下降趨勢，F(xiàn)T4則在正常范圍內(nèi)（圖1）。SCH臨床發(fā)病機制多與甲狀腺激素合成與分泌減少或生理效應(yīng)不足導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征有關(guān)，表現(xiàn)為患者TSH水平升高，F(xiàn)T4在正常范圍內(nèi)。而對照組為健康人群，妊娠早期胎盤分泌人絨毛膜促性激素增加與TSH相似，具有刺激甲狀腺的作用。增多的甲狀腺抑制TSH分泌，使血清TSH水平減低。隨著孕期進展，多數(shù)孕婦TSH可逐漸下降，但也有部分孕婦血清TSH水平略有上升趨勢。本次研究對照組TSH雖有波動但均在正常范圍內(nèi)。SCH患者FT4水平和健康人群沒有差別，與中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[6]相同均在正常范圍內(nèi)。表明妊娠期SCH患者口服左甲狀腺素鈉片能改善甲狀腺功能和增強甲狀腺細(xì)胞的分泌功能[7]，從而使其孕晚期甲狀腺素水平接近正常孕婦。

2.6 不良反應(yīng)

患者服用左甲狀腺素鈉片25 μg qd后，研究組中觀察到有2例藥物不良反應(yīng)：1例出現(xiàn)偏頭痛，臨床藥師建議停藥后頭痛癥狀改善，一周后患者繼續(xù)服藥未再發(fā)生偏頭痛癥狀；另1例患者出現(xiàn)心慌，臨床藥師建議臨床醫(yī)生調(diào)整劑量為12.5 μg qd后心慌癥狀改善。表明口服左甲狀腺素鈉片安全、不良反應(yīng)較少。

母體和胎兒在妊娠期對于甲狀腺激素的需求增加，健康孕婦可以通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)來促進內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌。在妊娠4～6周母體甲狀腺激素需求開始增加，并在之后逐漸提高，直至妊娠20周達到穩(wěn)定狀態(tài)，并持續(xù)至分娩[8]。所以，為了維持妊娠期間甲狀腺功能正常，須定期檢測甲狀腺功能水平，一旦發(fā)生異常應(yīng)及時給予治療。而妊娠期SCH治療與妊娠期臨床甲減相同，可以根據(jù)TSH水平升高程度，給予不同的起始治療。

在孫亞琴[9]研究中應(yīng)用左甲狀腺素鈉片治療的妊娠期SCH患者剖宮產(chǎn)率要顯著低于確診為妊娠期SCH但不予以正規(guī)治療的患者。這與本研究結(jié)果不同，但是兩組研究都說明藥物治療是有效的，原因可能是由于對照組設(shè)置不同。

本研究結(jié)果顯示兩組在妊娠結(jié)局早產(chǎn)、貧血、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒窘迫方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與劉文靜等[10]的研究相似。妊娠貧血與SCH可能有相關(guān)性，SCH患者在妊娠期易并發(fā)貧血，導(dǎo)致血紅蛋白含氧量和攝氧量下降，同時甲狀腺激素缺乏會減少胃酸的分泌，影響鐵的吸收，導(dǎo)致妊娠期SCH孕婦貧血[10]。

Apgar評分是評價新生兒出生后一般情況的一種快速方法，主要反映宮內(nèi)情況和復(fù)蘇效果。本次研究兩組新生兒Apgar評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與趙芳敏等[11]研究相似。且新生兒TSH水平均在正常范圍內(nèi)，這與蔡佳等[12]的研究不同，他們的研究中順產(chǎn)分娩新生兒的臍帶血TSH水平（12.3 μU/mL）高于正常值，原因可能是采血方法不同所致。本研究采用的是新生兒出生后7 d內(nèi)的足底血，而他們采用的是新生兒斷臍0.5 h內(nèi)的臍帶血。

參考文獻

[1] 耿麗梅. 左旋甲狀腺素片對50例妊娠期甲狀腺功能減退的療效觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2015， 21（26）： 127-128.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 成人甲狀腺功能減退癥診治指南[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2017， 33（2）： 167-180.

[3] 劉倩， 張濤， 李力， 等. 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的早期治療對妊娠結(jié)局的影響[J]. 中國婦幼保健， 2016， 31（21）： 4412-4414.

[4] Casey BM， Dashe JS， Well CE， et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes[J]. Obstet Gynecol， 2005， 105（2）： 239-245.

[5] 房秋霞， 舒展， 楊金銘， 等. 妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥對妊娠結(jié)局和胎兒不良影響研究[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 47（3）： 338-340； 343.

[6] 《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2版）編撰委員會， 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會， 中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)學(xué)分會.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2019， 35（8）： 636-665.

[7] 雷曉靜， 韓克， 陳茂林， 等. 左旋甲狀腺素早期干預(yù)對亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦妊娠結(jié)局影響[J]. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療， 2018， 24（4）： 76-78.

[8] Alexander EK， Marqusee E， Lawrence J， et al. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism[J]. N Engl J Med， 2004， 351（3）： 241-249.

[9] 孫亞琴. 觀察左旋甲狀腺素片對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者的臨床治療效果[J]. 中國實用醫(yī)藥， 2015， 10（10）： 140-141.

[10] 劉文靜， 呂焱. 左旋甲狀腺素片治療對妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退孕婦妊娠結(jié)局的影響[J]. 中國婦幼保健， 2016， 31（17）： 3506-3508.

[11] 趙芳敏，趙振敏， 郝利霞， 等. 左甲狀腺素鈉對妊娠期女性妊娠結(jié)局的影響[J]. 中國合理用藥探索， 2020， 17（5）： 79-83.

[12] 蔡佳，張曼. 妊娠合并亞甲減孕婦分娩方式對新生兒甲狀腺素的影響[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床， 2019， 26（5）： 734-736.