左甲狀腺素鈉片對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退者妊娠結局影響

周慧民 仲偉國 汪平 許厚欽 龔波 李志奇 周慧

摘 要 目的：探究左甲狀腺素鈉片對于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者妊娠結局的影響。方法： 隨機選取140名妊娠期婦女分為2組（n=70）；研究組為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥并給予左甲狀腺素鈉片治療的患者；對照組為健康孕婦，比較兩組妊娠結局。結果：兩組生產方式（順產、產鉗產、剖宮產）、妊娠結局（早產、貧血、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫）、新生兒低體質量、TSH水平、Apgar評分差異均無統計學意義（P>0.05）。研究組促甲狀腺激素（TSH）水平在孕早期、孕中期、孕晚期呈下降趨勢。結論：左甲狀腺素鈉片治療可降低孕晚期甲狀腺功能相關激素水平，改善妊娠結局，妊娠期全程服用安全，不良反應較少。

關鍵詞 左甲狀腺素鈉片 妊娠期 亞臨床甲狀腺功能減退 妊娠結局

中圖分類號：R977.14； R714.256 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）23-0046-03

Effect of levothyroxine sodium tablets on pregnancy outcome of subclinical hypothyroidism during pregnancy

ZHOU Huimin1， ZHONG Weiguo2， WANG Ping2， XU Houqin1， GONH Bo3， LI Zhiqi4， ZHOU Hui1（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Obstetrics； 3. Department of Laboratory； 4. Department of Pediatrics， Maternal and Child Health Hospital of Changning District， Shanghai 200050， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the influence of levothyroxine sodium tablets on pregnancy outcome in patients with subclinical hypothyroidism during pregnancy. Methods： Total 140 cases of pregnant women were randomly selected and divided into a study group （diagnosed as subclinical hypothyroidism during pregnancy and treated with levothyroxine sodium tablets） and a control group （healthy pregnant women） with 70 cases each. The pregnancy outcome was compared between the two groups. Results： There were no statistical differences between the two groups in delivery mode （normal labor， forceps delivery and cesarean section）， pregnancy outcome （premature delivery， anemia， postpartum hemorrhage， premature rupture of membranes and fetal distress）， neonatal low weight， thyroid stimulating hormone （TSH） levels and Apgar scores （P>0.05）. TSH levels in the study group showed a decreasing trend in early， middle and late pregnancy. Conclusion： Levothyroxine sodium tablets treatment can reduce the levels of thyroid function-related hormones in the third trimester and improve pregnancy outcome and is safe for oral use throughout pregnancy and has fewer adverse reactions.

KEY WORDS levothyroxine sodium tablets； gestation period； subclinical hypothyroidism； pregnancy outcome

人體易受多種因素影響，使甲狀腺激素合成受阻，分泌不足而含量減少，最終引發甲狀腺功能減退[1]。妊娠期女性是亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減， subclinical hypothyroidism，SCH）的易患人群之一，其對甲狀腺激素的需求逐漸提升，這使其甲狀腺處于興奮狀態。若孕婦機體無法適應這種變化，就容易會發生妊娠期SCH[2]，其每年的發生率為2.2%～5.6%[3]。Casey等[4]的研究表明，患有SCH的孕婦發生胎盤早剝危險率是正常孕婦的3倍，早產危險率是正常孕婦的2倍。SCH已經成為妊娠期女性常見的疾病之一，并影響著孕婦和新生兒的健康[5]。依據中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[6]，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）>妊娠期特異性參考值范圍上限（或4.0 mU/L），無論甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是否陽性，均推薦使用左甲狀腺素治療。目前左甲狀腺素鈉片是臨床治療妊娠期SCH的常用藥物，美國食品藥品管理局（FDA）依據妊娠分級將左甲狀腺素分類為A級（非常安全），每日晨起空腹給藥1次即可[2]。本研究旨在與正常孕婦比較，左甲狀腺素鈉片治療妊娠期SCH患者對其妊娠結局影響，同時監護研究組用藥的不良反應。

1.1 病例資料和分組

隨機選取2018年11月—2019年12月在上海市長寧區婦幼保健院產科建立孕婦聯系冊的孕婦140例，分為對照組和研究組各70例。研究組為確診為亞臨床甲狀腺功能減退并使用左甲狀腺素鈉片治療的妊娠期女性，平均年齡（30.06±4.45）歲；對照組為不需治療的健康孕婦，平均年齡（31.01±3.67）歲。本研究經院倫理委員會批準同意。

1.2 納入標準

妊娠7周以上；無遺傳疾病個人史、家族史；無甲狀腺疾病史及其他臨床嚴重疾病的既往史；早期產檢為單胎；自然妊娠者；初次篩查結果異常者需經再次復查確診，選取符合妊娠期SCH（指妊娠婦女血清TSH水平高于妊娠期特異的參考范圍上限（或4.0 mU/L）條件者，而FT4水平在妊娠期特異的參考范圍內（即正常水平）。

1.3 排除標準

雙胎及多胎妊娠；孕前甲狀腺功能異?；蛞呀洿_診為甲狀腺功能減退患者；孕前患有高血壓、糖尿病、心臟病等合并癥者；體外受精妊娠者。

1.4 研究方法

1）研究組治療方案 采用左甲狀腺素鈉片（優甲樂，Merck KGaA公司，進口藥品注冊證號H20140052，規格為50 μg/片）。依據中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》進行治療。

2）甲狀腺功能相關激素比較 比較兩組TSH、FT4（游離甲狀腺素）在孕早期（孕9±1周）、孕中期（孕17±1周）、孕晚期（孕32±1周）水平。

3）妊娠結局指標 觀察流產、死胎、早產（<37周）、貧血、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫等發生情況。

4）新生兒情況 稱重新生兒低體質量、測定TSH水平、進行Apgar評分。

5）用藥不良反應監護 臨床藥師全程監護用藥期間是否發生心動過速、心悸、心律不齊、心絞痛、頭痛等不良反應。

6）實驗數據來源 清晨空腹抽取靜脈血，采用化學發光法由本院檢驗科檢測甲狀腺功能指標（血清TSH、FT4、TPOAb）；采用紙片法檢測新生兒出生后7 d內足底血（數據資料來源于上海市兒童醫院）。

1.5 統計學分析

2.1 早產和足月產

研究組早產例數為1例占1.43%，足月產例數為69例占98.57%；對照組早產例數為3例占4.29%，足月產例數為67例占95.71%。兩組中均未出現過期產。

2.2 生產方式

兩組生產方式順產、產鉗產、剖宮產，差異無統計學意義（P>0.05，表1）。

2.3 妊娠結局

兩組妊娠結局早產、貧血、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫比較，差異無統計學意義（P>0.05，表2）。表明妊娠期SCH孕婦口服左甲狀腺素鈉片有效，能減少早產和貧血的發生率及改善其妊娠結局。

2.4 TSH水平、Apgar評分

兩組新生兒低體質量、TSH水平、Apgar評分比較，差異無統計學意義（P>0.05，表3）；兩組新生兒TSH水平均在正常范圍內。表明SCH孕婦口服左甲狀腺素鈉片可改善甲狀腺功能，有利于胎兒的健康發育。

2.5 TSH、FT4水平

研究組甲狀腺功能相關激素TSH水平在孕早期、孕中期、孕晚期呈下降趨勢，FT4則在正常范圍內（圖1）。SCH臨床發病機制多與甲狀腺激素合成與分泌減少或生理效應不足導致的全身代謝減低綜合征有關，表現為患者TSH水平升高，FT4在正常范圍內。而對照組為健康人群，妊娠早期胎盤分泌人絨毛膜促性激素增加與TSH相似，具有刺激甲狀腺的作用。增多的甲狀腺抑制TSH分泌，使血清TSH水平減低。隨著孕期進展，多數孕婦TSH可逐漸下降，但也有部分孕婦血清TSH水平略有上升趨勢。本次研究對照組TSH雖有波動但均在正常范圍內。SCH患者FT4水平和健康人群沒有差別，與中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[6]相同均在正常范圍內。表明妊娠期SCH患者口服左甲狀腺素鈉片能改善甲狀腺功能和增強甲狀腺細胞的分泌功能[7]，從而使其孕晚期甲狀腺素水平接近正常孕婦。

2.6 不良反應

患者服用左甲狀腺素鈉片25 μg qd后，研究組中觀察到有2例藥物不良反應：1例出現偏頭痛，臨床藥師建議停藥后頭痛癥狀改善，一周后患者繼續服藥未再發生偏頭痛癥狀；另1例患者出現心慌，臨床藥師建議臨床醫生調整劑量為12.5 μg qd后心慌癥狀改善。表明口服左甲狀腺素鈉片安全、不良反應較少。

母體和胎兒在妊娠期對于甲狀腺激素的需求增加，健康孕婦可以通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調節來促進內源性甲狀腺激素的產生和分泌。在妊娠4～6周母體甲狀腺激素需求開始增加，并在之后逐漸提高，直至妊娠20周達到穩定狀態，并持續至分娩[8]。所以，為了維持妊娠期間甲狀腺功能正常，須定期檢測甲狀腺功能水平，一旦發生異常應及時給予治療。而妊娠期SCH治療與妊娠期臨床甲減相同，可以根據TSH水平升高程度，給予不同的起始治療。

在孫亞琴[9]研究中應用左甲狀腺素鈉片治療的妊娠期SCH患者剖宮產率要顯著低于確診為妊娠期SCH但不予以正規治療的患者。這與本研究結果不同，但是兩組研究都說明藥物治療是有效的，原因可能是由于對照組設置不同。

本研究結果顯示兩組在妊娠結局早產、貧血、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫方面的差異無統計學意義，與劉文靜等[10]的研究相似。妊娠貧血與SCH可能有相關性，SCH患者在妊娠期易并發貧血，導致血紅蛋白含氧量和攝氧量下降，同時甲狀腺激素缺乏會減少胃酸的分泌，影響鐵的吸收，導致妊娠期SCH孕婦貧血[10]。

Apgar評分是評價新生兒出生后一般情況的一種快速方法，主要反映宮內情況和復蘇效果。本次研究兩組新生兒Apgar評分差異無統計學意義，與趙芳敏等[11]研究相似。且新生兒TSH水平均在正常范圍內，這與蔡佳等[12]的研究不同，他們的研究中順產分娩新生兒的臍帶血TSH水平（12.3 μU/mL）高于正常值，原因可能是采血方法不同所致。本研究采用的是新生兒出生后7 d內的足底血，而他們采用的是新生兒斷臍0.5 h內的臍帶血。

參考文獻

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