血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4水平與顱腦損傷患者預(yù)后的相關(guān)性

李文彬 鄭祥德 吳昌徽 周文來 程瓊 董恒

顱腦損傷較易引發(fā)神經(jīng)中樞高熱、昏迷、顱腦內(nèi)壓過高以及癱瘓等問題，患者病情進(jìn)展迅速，患病后殘疾以及死亡幾率高［1］。研究顯示，顱腦損傷包括血管損傷、腦組織損傷以及由此所致炎癥造成腦損傷情況，顱腦損傷病灶附近細(xì)胞凋亡、血氧缺乏半暗帶、腦組織水腫等均與血管以及腦組織損傷所致炎癥有關(guān)［2］。神經(jīng)炎癥是顱腦損傷炎癥重要部分，其可長期在患者顱腦發(fā)揮作用誘使患者神經(jīng)功能損傷。趨化因子是介導(dǎo)神經(jīng)炎癥相關(guān)重要因子之一，血清趨化因子配體12（CXC Chemokine ligand 12，CXCL12）是趨化因子家族重要組成部分，可以發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)分泌、誘導(dǎo)腦神經(jīng)細(xì)胞增殖作用，在腦組織損傷疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［3］。CXCL12 又被稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（Stromal cell derived factor-1αSDF-1），SDF-1α 為其亞型，由于其趨化活性可以與內(nèi)皮祖細(xì)胞表面趨化生長因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）受體進(jìn)行特異性結(jié)合，可以調(diào)控腦組織損傷時內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移以及歸巢過程［4］。已有研究顯示腦損傷神經(jīng)功能改善主要與損傷病灶新生血管形成以及微血管結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，而這一過程主要由內(nèi)皮祖細(xì)胞介導(dǎo)［5］。本研究對我院近期顱腦損傷以及同期體檢健康者血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 以及隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，明確上述血清指標(biāo)與患者預(yù)后之間關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2016年7月至2018年7月收治113例顱腦損傷患者以及113 例同期體檢健康者為對象，分別作為腦損傷組以及健康組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在顱腦損傷，損傷后1d 內(nèi)到本院接受治療，健康組無任何腦組織損傷疾病；②病情有影像檢查如磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、計算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）檢查證實；③所有患者及家屬均已簽署知情同意書，同時本實驗已獲得醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①機(jī)體重要臟器功能障礙；②腦卒中以及腦出血史；③并發(fā)甲狀腺疾病、感染疾病、糖尿病等疾病者；④入院前已經(jīng)接受治療患者；⑤中途退出研究者。腦損傷組男66 例，女47 例；年齡15～82歲，平均（51.35±5.78）歲。健康組男62 例，女51例；年齡19～88 歲，平均（51.66±5.91）歲，兩組之間一般資料對比顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)測定

腦損傷患者在入院第二天清晨、健康者在接受體檢當(dāng)日清晨收集肘靜脈血離心后獲得上清液進(jìn)行后續(xù)測定，CXCL12、SDF-1α、CXCR4 分別采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.2.2 mRS 評分評估

腦損傷患者在患者出院后6 個月復(fù)查時進(jìn)行改良Rankin 評分（modified Rankin score，mRS）評估，健康者則是在體檢后6 個月通過隨訪進(jìn)行mRS 評估，腦損傷患者依據(jù)mRS 評估結(jié)果判定預(yù)后情況，將mRS 評分在0-2 分和3～6 分范圍患者分別判定為預(yù)后良好組以及預(yù)后不佳組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組血清指標(biāo)水平與mRS 評分，血清指標(biāo)與mRS 評分相關(guān)性，比較不同預(yù)后患者血清指標(biāo)水平，分析血清指標(biāo)對預(yù)后診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗，血清指標(biāo)與mRS評分相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析，血清指標(biāo)對預(yù)后診斷價值采用ROC 曲線分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)水平與mRS 評分比較

腦損傷組CXCL12、SDF-1α、CXCR4 水平以及mRS 評分高于健康組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清指標(biāo)水平與mRS 評分比較（±s）Table 1 Levels of serum indexes and mRS scores in the 2 groups（±s）

表1 兩組血清指標(biāo)水平與mRS 評分比較（±s）Table 1 Levels of serum indexes and mRS scores in the 2 groups（±s）

分組腦損傷組健康組t 值P 值n 113 113-CXCL12（μg/mL）3.96±1.15 1.03±0.41 25.511 0.000 SDF-1α（pm/mL）1952.64±403.87 1265.34±315.22 14.261 0.000 CXCR4（μg/L）11.83±2.57 0.84±0.12 45.408 0.000 mRS 評分（分）2.89±0.90 0.51±0.08 28.004 0.000

2.2 血清指標(biāo)與mRS 評分相關(guān)性分析

血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 與mRS 評分正相關(guān)（r=0.346，0.627，0.561；P＜0.05）。

2.3 不同預(yù)后患者血清指標(biāo)水平比較

預(yù)后良好組血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 水平顯著低于預(yù)后不良組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同預(yù)后患者血清指標(biāo)水平比較（±s）Table 2 Levels of serum indexes in patients with different prognosis（±s）

表2 不同預(yù)后患者血清指標(biāo)水平比較（±s）Table 2 Levels of serum indexes in patients with different prognosis（±s）

分組預(yù)后良好組預(yù)后不良組t 值P 值n 86 27--CXCL12（μg/mL）3.67±1.22 4.83±1.32 6.860 0.000 SDF-1α（pm/mL）891.84±164.77 1251.22±413.76 8.578 0.000 CXCR4（μg/L）11.83±1.57 13.84±1.96 8.508 0.000

2.4 血清指標(biāo)對預(yù)后診斷價值分析

血清指標(biāo)CXCL12、SDF-1α、CXCR4 最佳截斷值分別為3.89 μg/mL、1267.53 pm/mL、11.82 μg/L，CXCL12 指標(biāo)AUC、敏感度、特異度分別為0.867、84.80%、88.52%，SDF-1α 指標(biāo)AUC、敏感度、特異度分別為0.789、84.89%、68.83%，CXCR4 指標(biāo)AUC、敏感度、特異度分別為0.712、81.22%、59.72%。見圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curves

3 討論

顱腦損傷患者常因為腦組織損傷導(dǎo)致顱腦出現(xiàn)血氧不足以及水腫等癥，其后較易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，導(dǎo)致此病死亡率極高，患者預(yù)后情況不佳。選取合適指標(biāo)評估患者預(yù)后情況一直是臨床研究者們探究重點問題［6］。CXCL12、CXCR4、SDF-1α為CXC 趨化因子家族有關(guān)成員，CXCL12 亦被稱為SDF-1，其與CXCR4 組成耦連分子對對細(xì)胞具有重要調(diào)節(jié)作用，而SDF-1α 作為SDF-1 亞型可與CXCR4 特異性結(jié)合，三者在腦損傷患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷以及修復(fù)中均發(fā)揮重要作用［7-8］。

CXCL12 主要存在于腦內(nèi)皮細(xì)胞，經(jīng)由介導(dǎo)造血祖細(xì)胞作用誘導(dǎo)損傷缺血病灶新生血管形成，組織損傷時，血小板被激活，CXCL12 水平增加，通過誘導(dǎo)骨髓源性祖細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，誘使損傷血管以及組織修復(fù)［9］，所以腦損傷組CXCL12 水平顯著高于健康組。腦損傷動物實驗顯示，腦損傷病灶中CXCL12 表達(dá)量上升，與CXCR4 結(jié)合，影響損傷位置細(xì)胞行為，并參與炎癥反應(yīng)，這些炎癥反應(yīng)作用與病灶，加重腦組織損傷，這種作用與CXCL12 水平成正比［10］，提示CXCL12 水平越高，腦組織損傷越嚴(yán)重，患者預(yù)后越差，所以CXCL12 水平與mRS 評分正相關(guān)，ROC曲線分析得知，CXCL12 指標(biāo)AUC、敏感度、特異度分別為0.867、84.80%、88.52%，提示CXCL12 對腦損傷患者預(yù)后情況診斷價值較高。

SDF-1α 可以由機(jī)體星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞分泌，其同樣具有趨化因子獨有趨化活性，可以作用于內(nèi)皮祖細(xì)胞表面，與分布于其上CXCR4 特異性結(jié)合［11］。但是另有研究認(rèn)為SDF-1α 對于神經(jīng)組織修復(fù)作用主要經(jīng)由與CXCR4 結(jié)合抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，同時誘導(dǎo)其增殖以及歸巢，而內(nèi)皮祖細(xì)胞在患者神經(jīng)組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用［12］。吳芳等［13］研究顯示顱腦損傷患者SDF-1α 水平可以有效反映患者腦損傷嚴(yán)重程度，水平低者腦損傷輕，預(yù)后情況較好，與本研究中SDF-1α 水平與mRS 評分相關(guān)性結(jié)果相似。ROC 曲線顯示，血清指標(biāo)SDF-1α 指標(biāo)AUC、敏感度、特異度分別為0.789、84.89%、68.83%，顯示其可用于判斷腦損傷患者預(yù)后。

CXCR4 作為CXCL12 受體，與其組成SDF-1/CXCR4 軸，在機(jī)體腦組織損傷發(fā)生時促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢至病灶區(qū)，誘導(dǎo)損傷部位血管新生，促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)功能重建以及組織修復(fù)，所以腦組織損傷后其水平上升［14］，這與本研究中腦損傷患者與健康者CXCR4 水平基本一致。本研究中SDF-1α 水平與mRS 評分正相關(guān)，同時比較不同預(yù)后患者CXCR4 水平可知，預(yù)后良好組血清CXCR4水平顯著低于預(yù)后不良組，分析原因可能是因為CXCR4 周可以經(jīng)由介導(dǎo)CD34+對內(nèi)皮祖細(xì)胞分化作用達(dá)到改善損傷器官功能、誘導(dǎo)血氧缺乏組織再生、減少損傷病灶面積作用，而腦組織損傷病灶面積不僅與患者功能恢復(fù)情況關(guān)系密切，還可以患者生存時間有關(guān)，顯示CXCR4 與患者預(yù)后關(guān)系密切［15］。ROC 曲線同樣顯示CXCR4 指標(biāo)可用于評估腦損傷患者預(yù)后情況。

顱腦損傷患者血清CXCL12、CXCR4、SDF-1α水平異常上升，且這種狀態(tài)越嚴(yán)重，患者神經(jīng)功能損傷越重，患者預(yù)后越差，可見三者與患者預(yù)后情況關(guān)系密切，可用于預(yù)測患者預(yù)后。