食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin表達與預后的相關性

李敏 劉秀芬 陸靖雯

食管癌在我國是一種較為常見的消化道惡性腫瘤，流行病學調查表明，該疾病多發于經濟欠發達、居住條件差的地區，與飲食、衛生、環境等因素存在一定的關聯性［1］。早期食管癌經手術治療后5年生存率可達70%，中晚期患者5年生存率則不到20%［2］。現代研究認為，食管癌發病機制較為復雜，在疾病形成過程中，某些生物活性物質存在異常表達情況，可作為檢測腫瘤的標志物應用于臨床。糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一種應用十分廣泛的腫瘤相關抗原，對消化道腫瘤是很好的檢測指標［3］。巨噬細胞炎性蛋白-3α（macrophage inflammatory protein-3α，MIP-3α）作為一種趨化性細胞因子，其表達水平與腫瘤進展、局部炎性細胞浸潤等密切相關［4］。Stathmin是近年來研究較多的一種微管解聚蛋白，對細胞周期變化起到關鍵作用，在惡性腫瘤中過度表達。本研究對血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平進行檢測，分析其與病理特征、預后的相關性，旨在探討上述血清指標在食管癌患者治療中的應用價值，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年3月本院收治的食管癌患者102 例（食管癌組），其中男71 例，女31 例，平均（58.62±13.47）歲。納入標準：①均經病理檢查確診為食管癌［5］；②均為初診，入組前未接受手術、放化療或其他生物治療；③均接受標準的食管癌根治術治療；④有完整的臨床、病理及隨訪資料。排除標準：①已出現遠處轉移者；②合并嚴重心、腦、腎、肝疾病者；③合并全身免疫系統疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤臨床資料不全或未完成隨訪者。選取同期健康體檢者102 例為對照組，其中男66 例，女36 例，平均（60.31±14.27）歲。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。

1.2 樣本采集及檢測方法

采集入組患者和健康體檢者清晨空腹狀態下的肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，取上層血清保存待檢。用酶聯免疫吸附法檢測血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平，試劑盒分別購自上海廣銳生物科技有限公司、上海將來實業股份有限公司、上海研生實業有限公司，嚴格遵照說明書進行操作。

1.3 評價指標

①比較食管癌組與對照組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平。②比較兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平差異性。③隨訪方式為電話或微信隨訪、門診隨訪，隨訪截止時間為2020年3月，記錄患者生存情況，比較死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平差異性，分析上述指標對預后的預測價值以及指標之間的相關性。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采取單因素方差分析；采取受試者工作曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）分析血清MIP-3α、CA125、Stathmin 對預后的預測價值；血清指標之間的相關性分析采取Pearson 相關。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較

食管癌組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平均高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 1 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between 2 group（±s）

表1 兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 1 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between 2 group（±s）

組別食管癌組對照組t 值P 值n 102 102 MIP-3α（ng/L）32.43±6.60 10.05±3.57 30.122＜0.001 CA125（U/mL）42.90±12.06 15.31±4.15 21.848＜0.001 Stathmin（ng/mL）15.35±4.43 6.28±1.89 19.019＜0.001

2.2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達與臨床病理特征的關系

食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達與腫瘤最大徑、臨床分期、分化程度、浸潤程度、局部淋巴結轉移具有顯著的關聯性（P＜0.05）。見表2。

2.3 死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較

102 例患者3年生存率為39.22%（40/102），死亡組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平均高于存活組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 對預后的預測價值分析

食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 指標聯合檢測的敏感度、特異度、約登指數、AUC 值，明顯高于單一指標檢測（P＜0.05），見表4、圖1。

表2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達與臨床病理特征的關系（±s）Table 2 Correlation between expressions of serum MIP-3，CA125 and Stathmin and clinicopathological characteristics（±s）

表2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達與臨床病理特征的關系（±s）Table 2 Correlation between expressions of serum MIP-3，CA125 and Stathmin and clinicopathological characteristics（±s）

臨床病理特征性別年齡（歲）腫瘤最大徑（cm）病理類型臨床分期分化程度n F 值P 值F 值P 值F 值P 值男女0.975 0.620 2.084 0.490 3.008 0.334 0.538 0.040 0.627 0.003＜55≧55＜5≧5鱗癌腺癌Ⅰ、Ⅱ期Ⅲ期低分化中分化高分化上段中段下段肌層內肌層外71 31 25 77 45 57 81 21 63 39 32 39 31 29 33 40 66 36 62 40 MIP-3α（ng/L）32.87±6.44 31.44±6.96 33.05±5.21 32.23±7.01 30.96±5.72 33.59±7.05 32.29±6.96 32.96±5.10 30.97±6.57 34.79±6.01 34.61±6.03 33.35±6.19 29.02±6.51 33.01±6.48 32.74±7.03 31.76±6.60 34.14±5.94 29.29±6.68 34.92±5.70 28.67±6.07 0.449 0.872 2.612 0.723 2.985 0.655 0.389 0.011 0.476 0.004 0.374 0.179 3.525 0.196 4.925 0.710 0.859 0.001 0.846 0.000 7.006 0.001 8.618 0.000 9.266 0.000腫瘤部位0.351 0.705 0.097 0.908 0.048 0.953浸潤程度局部淋巴結轉移有無3.645 5.275 0.001 0.000 CA125（U/mL）43.25±12.23 42.09±11.81 44.91±13.82 42.24±11.45 39.43±12.66 45.63±10.91 42.42±11.75 44.73±13.33 40.24±11.94 47.19±11.09 47.81±11.24 44.44±12.60 36.30±9.22 42.35±12.08 43.64±11.81 42.68±12.51 45.70±11.76 37.76±11.00 48.16±10.57 34.73±9.45 3.398 6.688 0.001 0.000 Stathmin（ng/mL）15.23±4.25 15.61±4.87 15.49±4.56 15.30±4.41 13.69±4.28 16.65±4.13 15.30±4.43 15.52±4.52 13.83±4.09 17.79±3.85 16.62±3.42 16.40±4.31 12.70±4.46 15.56±4.86 15.29±4.98 15.24±3.65 16.19±4.28 13.80±4.32 17.36±3.48 12.22±3.92 2.680 6.762 0.009 0.000

表3 死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 3 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between death group and survival group（±s）

表3 死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 3 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between death group and survival group（±s）

組別死亡組存活組t 值P 值n 62 40 MIP-3α（ng/L）35.59±5.63 27.54±4.77 7.474＜0.001 CA125（U/mL）49.20±10.08 33.13±7.52 8.638＜0.001 Stathmin（ng/mL）17.77±3.55 11.59±2.69 9.409＜0.001

2.5 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平的相關性分析

食管癌患者血清MIP-3α 與CA125 呈顯著正相關（r=0.428，P＜0.05），MIP-3α 與Stathmin 水平呈顯著正相關（r=0.479，P＜0.05），CA125 與Stathmin水平呈顯著正相關（r=0.449，P＜0.05）。

表4 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 對預后的預測價值分析Table 4 Predictive value of serum MIP-3，CA125 and Stathmin on prognosis of patients with esophageal cancer

圖1 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 預測預后的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of serum MIP-3，CA125 and Stathmin in predicting prognosis of patients with esophageal cancer

3 討論

食管癌在全球范圍內屬于發病率高的消化道惡性腫瘤之一，臨床上對于該疾病的治療已有較大的進步，有效改善了患者的短期預后，提高其生活質量。血清腫瘤標志物在臨床檢測較為方便，可在一定程度上應用于食管癌的預后評估。

CA125 是重要的卵巢癌相關抗原之一，在癌變的卵巢上皮細胞表達，可釋放至細胞間質，是診斷卵巢生殖細胞腫瘤和預后評估的重要標志物［6-7］。也有研究報道稱，CA125 含有大量糖基，在晚期消化道腫瘤患者中表達顯著升高，腫瘤切除或體積縮小后其表達水平也顯著下降［8］。馬雪芹等學者［9］的研究表明，食管癌患者CA125 表達水平顯著升高，CA125 不僅對食管癌有較好的診斷價值，也是影響患者預后的獨立因素之一。MIP-3α是由CCL20基因編碼的趨化性細胞因子，可誘導白細胞移動至炎性反應部位，通過淋巴組織調節白細胞通量，參與機體局部炎性細胞浸潤，也可通過不同的跨膜信號轉導通路激活與細胞運動、侵襲、轉移有關的基因，其表達水平與惡性腫瘤進展、轉移或侵襲能力及預后密切相關［10-11］。王菀菀等學者［12］的報道稱，肺癌患者血清MIP-3α的表達水平明顯升高，也證實了該指標與惡性腫瘤疾病的關聯性。Stathmin 是由149 個氨基酸組成的微管解聚蛋白，通過磷酸化調節自身活性影響細胞內微管系統的動力平衡影響細胞增殖，Stathmin 磷酸化導致活性降低，促進微管蛋白聚合，去磷酸化則促進微管蛋白解聚［13-14］。季語祝等學者［15］的研究發現，食管癌患者血清Stathmin含量顯著高于健康人群，說明該血清指標與食管癌有關。本研究結果表明三項指標均與食管癌的發生存在一定關聯性。

本研究認為血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達水平與病情嚴重程度有關，對患者預后有一定的預測作用，因此對患者進行3年的隨訪，發現3年生存率為39.22%，死亡組患者入院時上述指標明顯高于存活組。經ROC 曲線分析證實了上述血清指標對預后的預測價值。進一步分析發現聯合檢測預測預后的AUC 值明顯高于單一檢測，因此臨床上可通過聯合多項指標檢測提高對預后預測的準確性。

綜上所述，食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 呈高表達，且與腫瘤最大徑、臨床分期、分化程度、浸潤程度、局部淋巴結轉移具有顯著的關聯性，不僅有助于評估病情進展情況，也可用于預后判斷，具有較高的臨床應用價值。