ProADM、sRAGE、HMGB-1對ICU感染患者病情嚴重程度及預后的評估價值

吳瑤 時小妍 楊麗坤 周南 高雅 周朝朝 趙麗

感染在重癥監護室（Intensive Care Unit，ICU）中十分常見，ICU 患者常因手術、多發創傷、嚴重基礎疾病等原因，導致其機體正常的生理功能被破壞，引發免疫失調，易進展為膿毒癥［1-2］。膿毒癥病情兇險且病死率高，若未能在疾病早期及時有效地控制處理，可能會造成病情進一步加重、惡化，造成膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等，直接威脅患者生命安全［3］。目前臨床多通過白細胞計數、降鈣素原等實驗室指標來監測感染患者的病情，但其對于病情的預警價值有限，近年來已有越來越多的學者嘗試尋找更為有效的血清標志物。文獻報道，腎上腺髓質素前體（proadrenomedullin，ProADM）、可溶性糖基化終末產物受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）及高遷移率族蛋白B-1（human high-mobility group box-1，HMGB-1）在社區獲得性肺炎、膿毒癥等感染性疾病患者的水平出現明顯異常，可能與患者預后密切相關［4-6］。為進一步探討ICU 感染患者ProADM、sRAGE、HMGB-1 三種新型炎癥標志物的表達水平及其潛在價值，本研究觀察感染患者及健康人員的ProADM、sRAGE、HMGB-1 水平，分析了其與病情嚴重程度及預后的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月本院ICU 收治的86 例感染患者為研究組。其中男52 例，女34 例；平均年齡（68.34±9.12）歲；肺部感染44 例，尿路感染18 例，血流感染13 例，腹腔感染6 例，其他5 例。根據膿毒癥定義的標準將研究組患者分為膿毒癥組、膿毒性休克組2 個亞組。膿毒癥組55 例，其中男33例，女22 例；平均年齡（67.95±9.63）歲；膿毒性休克組31 例，其中男19 例，女12 例；平均年齡（70.31±4.82）歲。另選取40 例同期本院健康體檢者作為對照組，其中男26 例，女14 例；平均年齡（69.03±9.82）歲。三組在性別、年齡等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），均衡可比。本研究經醫院倫理委員會批準，受試者及家屬簽署知情同意書。

納入標準：①符合2016年《膿毒癥和膿毒性休克國際治療指南》［7］中膿毒癥及膿毒性休克的相關診斷標準；②年齡不低于18 周歲；③均自愿參與本次研究。排除標準：①器官移植術后者；②合并自身免疫系統疾病、艾滋病或血液系統疾病者；③合并惡性腫瘤、慢性器官衰竭或障礙者；④精神疾病者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

所有受試者入院后24 h 內收集性別、年齡等臨床一般資料，采集外周靜脈血，靜脈血標本應用干燥管抽取，每次3 mL，管中加入檸檬酸鈉抗凝劑，混合15 min 后離心（3 000 r/min）20 min 分離血漿，保存于-80℃冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附法測定ProADM、sRAGE、HMGB-1 水平，ProADM 試劑盒（JL19129）購自上海江萊生物科技有限公司；sRAGE 試劑 盒（SBJ-H1620）、HMGB-1 試劑盒（YS02111B）購自上海彩佑實業有限公司。

入院24 h 內由研究組成員評估研究組患者急性生理學及慢性健康狀況評分系統（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation SystemⅡ，APACHEⅡ）評分［8］、序貫器官功能障礙評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）［9］。APACHE Ⅱ包括3 部分：急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分，總分0～71 分，分值越高提示病情越危重。SOFA 包括呼吸、凝血、循環、神經、肝、腎臟系統方面，總分24 分，分值越高提示預后越差。

1.3 隨訪

對研究組患者隨訪1 個月，隨訪方式為電話、郵件或復診等，記錄隨訪結果（死亡或存活）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以n（%）表示。采用Pearson 相關性分析ProADM、sRAGE、HMGB-1與APACHE II、SOFA 評分及預后的相關性。P＜

0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標對比

三組的ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標比較結果：膿毒性休克組＞膿毒癥組＞對照組差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標對比（±s）Table 1 Comparison of ProADM，sRAGE and HMGB-1 among the 3 groups（±s）

表1 3 組ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標對比（±s）Table 1 Comparison of ProADM，sRAGE and HMGB-1 among the 3 groups（±s）

組別對照組膿毒癥組膿毒性休克組F 值P 值n 40 55 31 ProADM（ng/L）44.92±7.83 68.58±9.26 86.37±12.21 165.683＜0.001 sRAGE（pg/mL）583.94±103.65 1194.16±403.06 1646.81±439.75 83.645＜0.001 HMGB-1（ng/mL）3.18±0.96 9.94±2.59 13.156±3.06 173.632＜0.001

2.2 不同病情程度膿毒癥患者的APACHEⅡ、SOFA 評分對比

膿毒性休克組的APACHEⅡ、SOFA 評分均顯著高于膿毒癥組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同病情程度膿毒癥患者的實驗室指標對比（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different severity（±s）

表2 不同病情程度膿毒癥患者的實驗室指標對比（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different severity（±s）

組別膿毒癥組膿毒性休克組t 值P 值n 55 31 APACHEⅡ評分12.19±2.43 21.62±4.03 13.554＜0.001 SOFA 評分6.92±1.16 11.11±1.83 12.995＜0.001

2.3 不同預后情況膿毒癥患者的實驗室指標對比

對研究組患者隨訪1 個月，所有患者均獲隨訪。結果顯示，死亡組患者的ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標顯著高于存活組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預后膿毒癥患者的實驗室指標對比（±s）Table 3 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different prognosis（±s）

表3 不同預后膿毒癥患者的實驗室指標對比（±s）Table 3 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different prognosis（±s）

組別存活組死亡組t 值P 值n 50 36 ProADM（ng/mL）66.76±8.38 86.42±10.56 9.619＜0.001 sRAGE（pg/mL）1097.52±332.17 1718.175±387.77 7.967＜0.001 HMGB-1（ng/mL）9.31±2.43 13.58±2.27 8.261＜0.001

2.4 ProADM、sRAGE、HMGB-1 與APACHEⅡ、SOFA 評分及預后的相關性

采用Pearson 相關性分析ProADM、sRAGE、HMGB-1 與APACHEⅡ、SOFA 評分及預后的相關性（變量賦值：存活=0，死亡=1），結果顯示ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標與APACHE II、SOFA 評分及預后均呈正相關關系（P＜0.05）。見表4。

3 討論

腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）是一種具有廣泛生物學作用的肽類激素，能調節免疫代謝和血管活性，發揮抗感染的作用［10］。ProADM 則是體內合成ADM 過程中衍生的另一種肽類，可作為反映ADM 水平的一項敏感指標，其水平與膿毒癥等疾病密切相關［11］。李燕等［12］報道，膿毒癥患者的ProADM 水平顯著高于一般感染患者及健康人員。APACHE II、SOFA 評分系統是目前國內外較為認可的關于危重癥患者病情嚴重程度和預測預后的評價體系，本研究提示ProADM 可能對于預測疾病嚴重程度及預后至關重要，可作為新的檢測指標用于膿毒癥患者的識別診斷中。膿毒癥的發生主要是因為機體對感染性因素的反應，在ICU 感染患者發生膿毒癥時，機體受到細菌內毒素及促炎因子的影響，大量表達合成ProADM，隨著感染程度的加重，其水平進一步提升，加之機體機能受損，ProADM 經由腎臟及肺臟的清除減少，導致血液中ProADM 水平異常升高。

表4 ProADM、sRAGE、HMGB-1 與APACHEⅡ、SOFA 評分及預后的相關性Table 4 Correlation between ProADM，sRAGE，HMGB-1 and APACHEⅡ，SOFA scores，prognosis

糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是一種廣泛參與肺炎等多種疾病病理過程的新型模式識別受體，存在于多種細胞的表面，能激活MAPK 等細胞信號轉導途徑，誘導氧化應激并激活NF-κβ，產生大量炎性因子，參與炎癥反應［13-14］。sRAGE 則是通過酶切完整的RAGE 而得到，能反應機體RAGE 水平。本研究結果提示病情程度越重的患者其體內sRAGE 水平更高，sRAGE 是潛在地評估膿毒癥患者病情嚴重程度及預后的有效指標之一。研究顯示，sRAGE 與感染關系密切，是促進炎性反應的活性遞質，在感染患者中，能激活多條炎癥信號通路，增強組織的炎性反應及免疫應答，進一步加重病情，這可能是sRAGE 水平隨患者病情加重而上升的重要原因之一［15］。

HMGB-1 是一種染色體結合蛋白，分布于細胞核中，受內毒素等刺激可分泌至細胞外，在血漿中維持狀態較長，并在炎癥過程中扮演著重要角色［16］。崔文娟等［17］研究顯示，膿毒癥合并急性腎損傷患者中HMGB-1 水平顯著提升，本研究在膿毒癥患者中發現了類似結論，健康人員、膿毒癥組和膿毒性休克組患者的HMGB-1 水平依次增高。同時，本研究發現HMGB-1 水平與膿毒癥患者的APACHE II、SOFA 評分均呈正相關關系，進一步證實了HMGB-1 可作為衡量膿毒癥患者疾病嚴重程度及預后的重要指標。

此外，本研究對86 例膿毒癥患者進行了為期1個月的隨訪，結果實了ProADM、sRAGE、HMGB-1水平對于預測患者預后可能有積極意義，上述各指標水平越高，其預后情況可能越差。

綜上所述，三種新型ProADM、sRAGE、HMGB-1炎癥標志物水平在ICU 膿毒癥患者體內的水平高于健康人，且與ICU 膿毒癥患者感染嚴重程度及預后情況密切相關，有助于輔助診斷和指導治療，值得進一步研究探索。