APRI和FIB4在慢性丙型肝炎肝纖維化診斷中的應用

葉向陽 邱榮仙 何雄志 胡震霆 鄭鋒鋒 黃曉剛 黃慶華 林國賢

慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）引起以肝臟局部慢性炎性損傷為主的全身性、慢性感染性疾病［1］。我國是慢性丙型肝炎高發的國家，感染丙肝病毒后可引起肝硬化、肝功能衰竭，甚至發展為肝癌［2］。肝纖維化是CHC 發展為肝硬化的病理過程，因此及時準確地評估肝纖維化程度對慢性丙型肝炎患者的病情預測，治療方案的選擇及預后有重要的意義。肝臟穿刺活體組織檢查被認為是肝臟纖維化診斷的“金標準”，但因其有創傷性，成本高，難以動態的監測患者病情變化，存在取樣誤差等局限性，極大的限制了其臨床應用。因此，尋找一種無創、可重復性高的常規診斷丙型肝炎肝纖維化的檢查方法十分重要。目前已建立了多種用于肝纖維化無創診斷的模型，其中，天門冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數（aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI）和基于4 因子的肝纖維化指數（fibrosis index based on 4 factor，FIB4）因簡單快捷、易行計算、價格便宜被廣泛用于臨床［3-4］。本研究分析APRI 和FIB4 與CHC 患者肝纖維化分期的關系，探討APRI 和FIB4 在肝纖維化診斷中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2015月期間本院收治的317 例慢性丙型肝炎患者進行研究。慢性丙型肝炎的診斷符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》［5］。所有患者均無抗病毒和抗肝纖維化治療史，排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；排除患有酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝、Wilson 病、自身免疫性肝炎、抗胰蛋白酶缺乏癥、系統性紅斑狼瘡（SLE）及肝癌等疾病。本研究通過莆田學院附屬醫院倫理委員會審核同意，所有患者簽署知情同意書。

1.2 實驗室檢查

入選患者均于肝穿活檢前后2 周內抽取8 mL靜脈血，HCV 抗體采用HCV ELISA 試劑盒（型號BF10092，品牌BioFront），HCV RNA 采用實時熒光定量PCR（型號CG-02/05，品牌HEAL FORCE）法檢測；肝功能采用cobas-c702 全自動生化分析儀進行檢測，血常規采用sysmex XN-3000 進行檢測，記錄患者的丙氨酸氨基轉移酶（ALI）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和血小板計數（PLT）情況。將ALT、AST、PLT 檢測結果的峰值納入分析。并進一步計算APRI 和FIB4 指數：APRI 計算公式：（AST/ULN）×100/PLT（109/L），ULN 為正常值按上限40 μ/L 計算。FIB4 計算公式：（年齡×AST）/（PLT×ALT 的平方根）。

1.3 肝穿活檢病理檢查

入選患者肝穿活檢前進行常規彩超（GE，LOGIQ E9）定位。檢測患者肝臟有無膽囊、血管畸形、進針角度及深度。采用肝穿活檢針（16G）穿刺活檢，活檢肝組織長度≥1.0 cm 或含完整匯管區3個以上。標本應用南京軍區福州總醫院常規病理固定盒固定，由南京軍區福州總醫院病理科進行常規石蠟包埋、切片、HE 及網狀纖維染色。光學顯微鏡鏡下觀察后交由病理醫師閱片，按照《病毒性肝炎防治方案》的組織病理學診斷標準對肝纖維化程度進行分期。肝組織纖維化程度分S0，S1，S2，S3 和S4 期，S0：無纖維化；S1：匯管區纖維化，局部竇周及小葉內纖維化；S2：匯管區周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結構保留；S3：纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4：早期肝硬化。

1.4 統計學處理

采用SPSS 11.5 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用F 檢驗，非正態分布計量資料以中位數（四分位間距）［M（IQR）］表示，組間比較采用秩和檢驗和χ2檢驗。兩個變量相關分析應用Spearman 相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者特征

317 例慢性HCV 患者一般情況。見表1。

表1 受試者一般特征（±s）Table 1 Patients aseline characteristics（±s）

表1 受試者一般特征（±s）Table 1 Patients aseline characteristics（±s）

項目年齡(歲)ALT（U/L）AST（U/L）PLT（109/L）檢測值52.18±10.01 99.51±190.96 79.99±171.09 174.37±61.91極大值81 1906 2304 372極小值19 7 4 2

2.2 受試者纖維化程度與年齡、ALT、AST 和PLT 的關系

S 不同分期的PLT 數值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），S 分期越高ALT 中位數值、平均秩次（Rˉ）越大。差異有統計學意義（P＜0.05），對S 不同分期的AST 水平進行比較，發現S 不同分期的AST 水平存在顯著性差異（P＜0.05），且隨著S分期的升高AST 中位數值和Rˉ逐漸增加。見表2。

表2 比較不同程度肝纖維化患者PLT、ALT 和AST 的水平Table 2 Comparison the level of PLT，ALT and AST in different degrees of liver fibrosis

Spearman 相關分析顯示肝纖維化程度與PLT呈負相關（r=-0.240，P＜0.05），與年齡（r=0.174，P=0.05）、ALT（r=0.272，P＜0.05）、AST（r=0.350，P＜0.05）呈正相關。S 不同分期ALT 的Rˉ分布顯示，隨著肝纖維化程度的加重，ALT 水平升高（P＜0.05），見圖1A。S 不同分期AST 的Rˉ分布顯示，隨著肝纖維化程度的加重，AST 水平升高（P＜0.05），見圖1B。

圖1 不同程度肝纖維化患者ALT 和AST 水平的Rˉ分布Figure 1 The average rankRˉdistribution of ALT and AST in different degree of liver fibrosis

2.3 APRI 和FIB4 在肝纖維化診斷中的應用價值

S 不同分期的APRI 指數比較，差異有統計學意義（P＜0.05），隨著S 分期的升高APRI 中位數值和Rˉ逐漸增大。對不同S 分期FIB4 指數進行比較，結果顯示S 不同分期的FIB4 指數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。尤其在S1-S4 期，隨著S 分期的升高FIB4 中位數值和Rˉ逐漸增加。見表3。

S 不同分期的APRI 的Rˉ分布顯示，隨著肝纖維化程度的加重，APRI 指數升高（P＜0.05），見圖2A。S 不同分期的FIB4 的Rˉ分布顯示，隨著肝纖維化程度的加重，FIB4 指數升高（P＜0.05），見圖2B。

表3 比較不同程度肝纖維化患者APRI 和FIB4 的水平Table 3 Comparison the level of APRI and FIB4 in different degrees of liver fibrosis

圖2 不同程度肝纖維化患者APRI 和FIB4 水平的Rˉ分布Figure 2 The average rankRˉdistribution of ALT and AST in different degree of liver fibrosis

3 討論

近年來，肝纖維化無創診斷方法逐漸成為研究熱點，其中無創診斷數學模型的研究尤為突出，如HMC-CU、Actitest/Fibrotest、D4FS 等［6-8］。但是，多數模型中涉及的參數為非常規臨床實驗室檢查項目，在一定程度上限制了臨床應用。APRI 和FIB4 的參數均為基礎和常規的檢查項目，操作簡便。研究表明，APRI 和FIB4 作為一種無創診斷數學模型，在肝纖維化診斷方面具有優勢［9-12］。本研究通過分析不同肝纖維化分期患者FIB4 和APRI 值，探討APRI 和FIB4 在CHC 肝纖維化診斷中的應用。

ALT、AST 直接反應肝臟炎癥水平，波動較大，與肝臟纖維化無明顯相關［13］。在本研究中，通過Spearman 相關性分析，發現ALT 和AST 水平與肝纖維化嚴重程度呈弱相關。但是，當ALT、AST 明顯升高時，可顯著影響APRI 和FIB4 評分值。故當ALT、AST顯著升高時，仍強烈建議慢性丙型肝炎患者進行肝活檢。此外，研究結果提示PLT＜150×109/L，應高度警惕早期肝硬化發生。ALT、AST 和PLT 水平與CHC肝纖維化程度顯著相關，提示與之為基礎計算的APRI和FIB4值對診斷纖維化程度具有應用價值。

本研究結果顯示APRI 值隨肝纖維化分期的升高而明顯增加，尤其是當APRI 值達到或高于S1 期的中位水平0.47 U/L 時，預示出現了肝臟纖維化發生的危險性。《慢性丙型肝炎防治指南》（2019年版）中指出，成人中APRI 值＞2，預示患者已經發生肝硬化［14］，該值超過了本研究S4 期的中位數值0.93 U/L。APRI 在預測肝炎相關纖維化方面具有較高的敏感性與特異性，且與肝纖維化分期具有較好的一致性［10］，但是，APRI 值以波動較大的ALT 和AST水平為計算基礎，這可能是本研究與其它研究結果存在差異的原因。既往研究結果表明，APRI 預測肝纖維化的準確性要低于FIB4［10］。FIB4 指數評價系統能夠使70%以上的患者最終避免肝活檢［15］。本研究也顯示，FIB4 值隨肝纖維化分期的提高而顯著增加，尤其是當FIB4 值達到或高于S2 期的中位水平M=2.15 U/L，預示著肝臟纖維化發生的危險性。FIB4對于慢乙肝肝纖維化患者的診斷具有良好的預測價值，這與以往丙肝患者的報道相類似，但在最優界值仍存在一定差異，可能與兩種慢性肝炎病毒學特征、發病機制及機體免疫機制不同有關［11，15］。

綜上所述，APRI 和FIB4 值與CHC 患者肝纖維化分期相關，尤其是，當APRI 值≥0.47 U/L，FIB4值≥2.15 U/L 時，應警惕肝纖維化發生。APRI 和FIB4 值對肝纖維化分期的診斷具有一定的臨床參考價值，對臨床CHC 患者制定適當的治療方案有一定的指導意義。