血清Hcy、hs-CRP在急性腦梗死患者的表達(dá)及與病情程度的相關(guān)性

孫媛媛 余其貴 謝軍

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)發(fā)，伴隨有多種細(xì)胞因子水平的改變，從而影響神經(jīng)元細(xì)胞活性，引發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷及血栓形成等，加劇腦組織病變［1］。研究認(rèn)為［2］，動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病因。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與血管炎癥反應(yīng)存在密切關(guān)系，血管炎癥反應(yīng)的主要表現(xiàn)為超敏C 反應(yīng)蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等急性時(shí)相蛋白水平異常升高，并加重白細(xì)胞活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)展。hs-CRP 是反應(yīng)炎癥發(fā)展的精確、敏感指標(biāo)，并有研究證實(shí)hs-CRP 對(duì)于心腦血管疾病具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值［3］。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其參與了動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成［4］。本研究血清Hcy、hs-CRP 在急性腦梗死患者的表達(dá)及與病情程度的相關(guān)性進(jìn)行了探究，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年10月本院收治的110 例ACI 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)CT、MRI 等影像學(xué)檢查確診，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h；③所有患者及家屬均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎、心功能不全及其他嚴(yán)重疾病者；②既往存在腦血管疾病史者；③腦梗死合并出血者；④近期有腦部外科手術(shù)史或創(chuàng)傷史者。所有患者均由專門負(fù)責(zé)醫(yī)師采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能損傷程度［6］，總分0～33 分，為輕度組（≤5 分）39 例，中度組（6～13 分）46 例、重度組（≥14分）25 例，另選取來(lái)本院體檢中心體檢的50 例健康志愿者作為對(duì)照組。各組研究對(duì)象性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 試劑和儀器

采用彩色多普勒超聲診斷儀（PHILIPS 公司，型號(hào)：IU-22 型）、全自動(dòng)生化分析儀（日立公司，型號(hào)：7180）、全自動(dòng)血液分析儀（日本希森美康公司，型號(hào)：SYSMEX-2100）、全自動(dòng)血凝儀（美國(guó)BECKMAN COULTER 公司，型號(hào)：ACL ADVANCE）、酶標(biāo)儀（美國(guó)BIO-RAD 公司，型號(hào)：Model 450 型）。血生化檢測(cè)及凝血功能試劑由儀器公司配套提供，酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程公司。

1.2.2 疾病嚴(yán)重程度判斷

所有患者入院后統(tǒng)計(jì)性別、年齡、吸煙史、身高、體重等基線資料，頸動(dòng)脈狹窄程度評(píng)估采用彩色多普勒超聲診斷儀行頸動(dòng)脈檢查，并根據(jù)頸動(dòng)脈狹窄率［7］分為≤50%組（n=69）及＞50%組（n=41）。腦梗死面積根據(jù)Pullicitio 公式［8］進(jìn)行計(jì)算分為小梗死灶組（＜5 cm2，n=35）、中梗死灶組（5～10 cm2，n=48）和大梗死灶組（＞10 cm2，n=27）。NDS評(píng)分［9］對(duì)所有患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估，并分為輕型（0～15 分，n=36）、中型（16～30 分，n=40）和重型（31～45 分，n=34）。采用mRS 評(píng)分［10］評(píng)估患者預(yù)后，總分0～5 分，評(píng)分越高表示患者預(yù)后越差，其中mRS≤2 分（n=65）為預(yù)后良好，＞2 分（n=45）為預(yù)后不良者。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè)

所有受試者均入院后12 h 內(nèi)抽取5 mL 空腹靜脈血，檢測(cè)血糖、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）指標(biāo)，并檢查凝血功能指標(biāo)凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血酶時(shí)間（Activated partial thrombin time，APTT）指標(biāo)。采用ELISA 法檢測(cè)hsCRP、Hcy 水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組及以上比較采用單因素方差分析；Spearman相關(guān)分析Hcy、hs-CRP 與臨床各指標(biāo)的相關(guān)性；受試者工作特征曲線分析Hcy、hs-CRP 對(duì)于ACI的診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病情程度ACI 患者臨床各指標(biāo)比較

各組性別構(gòu)成、年齡、吸煙史、BMI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各組血糖、TC、TG、LDL-C、PT、TT、FIB、APTT、Hcy、hs-CRP、HDL-C 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各組ACI 患者血糖、LDL-C、HDL-C 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 不同梗死病灶面積、頸動(dòng)脈狹窄及預(yù)后mRS評(píng)分血清Hcy、hs-CRP 水平比較

隨著ACI 患者梗死病灶面積、頸動(dòng)脈狹窄程度、NDS 及mRS 評(píng)分增加血清Hcy、hs-CRP 水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清Hcy、hs-CRP 與ACI 患者臨床各指標(biāo)的相關(guān)性

Hcy、hs-CRP 與TC、TG、LDL-C、PT、TT、FIB、APTT、梗死病灶面積、頸動(dòng)脈狹窄程度、NHISS評(píng)分、NDS 評(píng)分及mRS 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清Hcy、hs-CRP 診斷ACI 的ROC 曲線

血清Hcy、hs-CRP 及二者聯(lián)合診斷ACI 的曲線下面積（AUC）分別為0.801、0.899、0.928，聯(lián)合診斷更具顯著價(jià)值。見表4和圖1。

表1 不同病情程度ACI 患者臨床各指標(biāo)比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical indicators of ACI patients with different disease degrees［n（%），（±s）］

表1 不同病情程度ACI 患者臨床各指標(biāo)比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical indicators of ACI patients with different disease degrees［n（%），（±s）］

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05。

指標(biāo)性別（男/女）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙史（%）血糖（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）PT（s）TT（s）FIB（g/L）APTT（s）Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）梗死病灶面積（cm3）頸動(dòng)脈狹窄（分）NHISS（分）NDS（分）mRS（分）對(duì)照組（n=50）29/21 61.2±3.7 23.4±2.2 11（22.0）5.3±1.3 3.8±0.6 1.1±0.3 1.4±0.3 2.6±0.7 12.8±1.1 12.2±1.5 2.6±0.4 35.6±3.9 4.1±0.8 5.0±0.9－－－－－輕度組（n=39）23/16 61.4±4.1 23.4±2.0 9（23.1）8.1±1.5 4.4±0.8a 1.4±0.3a 1.0±0.4 3.4±0.6 16.1±1.6a 15.9±1.5a 3.1±0.4a 42.1±3.3a 15.1±1.4a 13.6±1.8a 2.8±0.6 2.3±0.5 3.9±0.8 9.4±1.3 1.2±0.3中度組（n=46）27/19 61.5±4.2 23.1±2.4 11（23.9）8.1±1.6 4.8±0.7ab 1.7±0.4ab 1.1±0.4 3.5±0.6 18.9±1.8ab 18.6±1.4ab 3.3±0.5ab 45.4±3.5ab 21.2±2.6ab 19.6±2.3ab 5.3±1.3 2.0±0.5 12.6±1.3 25.3±3.1 1.5±0.4重度組（n=25）14/11 61.1±4.3 24.0±2.7 7（28.0）8.2±1.8a 5.3±1.0abc 1.9±0.4abc 1.0±0.4a 3.5±0.7a 20.8±1.5abc 20.9±1.6abc 3.9±0.6abc 48.9±3.9abc 27.7±3.0abc 28.1±3.3abc 10.6±1.9 1.6±0.4 16.8±2.2 39.8±3.7 2.1±0.7 F/χ2值0.064 0.645 1.241 0.344 10.666 9.753 11.342 7.874 7.355 11.711 11.850 9.851 9.130 27.518 24.339 17.820 11.715 27.710 32.647 8.697 P 值0.996 0.521 0.218 0.952 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 不同梗死病灶面積、頸動(dòng)脈狹窄及預(yù)后mRS 評(píng)分血清Hcy、hs-CRP 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum Hcy and hs-CRP levels of different infarct lesion areas，carotid artery stenosis and prognosis mRS score（±s）

表2 不同梗死病灶面積、頸動(dòng)脈狹窄及預(yù)后mRS 評(píng)分血清Hcy、hs-CRP 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum Hcy and hs-CRP levels of different infarct lesion areas，carotid artery stenosis and prognosis mRS score（±s）

項(xiàng)目梗死病灶面積（cm2）F/t 值P 值F/t 值10.588 P 值0.000 14.152 0.000頸動(dòng)脈狹窄（%）NDS（分）＜5 5～10＞10＞50≤50≤15 16～30 31～45≤2＞2 44.086 0.000 Hcy（μmol/L）14.3±1.8 22.1±2.7 31.3±3.0 35.1±3.6 13.7±1.4 13.8±1.5 22.6±2.5 32.6±3.9 11.5±1.3 36.9±3.2 51.162 0.000 11.634 0.000 13.457 0.000 mRS（分）57.506 0.000 hs-CRP（mg/L）12.2±1.2 22.5±2.5 34.1±3.1 33.2±3.0 11.6±1.4 12.3±1.2 22.1±2.0 33.6±3.4 10.7±1.4 35.3±2.9 59.154 0.000

表3 血清Hcy、hs-CRP 與ACI 患者臨床各指標(biāo)的相關(guān)性Table 3 Correlation between serum Hcy，hs-CRP and clinical indicators of ACI patients

3 討論

PT、TT、FIB、APTT 為凝血功能檢測(cè)的常用指標(biāo)，反映了血小板功能及機(jī)體凝血情況，而血脂異常與粥樣動(dòng)脈硬化和ACI 的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。本研究中，急腦梗死患者凝血功能和血脂水平與患者NIHSS 評(píng)分存在密切關(guān)系，且不同嚴(yán)重程度ACI 患者存在明顯差異。提示，隨著急性腦梗死患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，高血脂癥風(fēng)險(xiǎn)增加，血液黏度進(jìn)一步升高，促進(jìn)了血栓的形成。

圖1 Hcy、hs-CRP 及二者聯(lián)合診斷ACI 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of HCI，hs-CRP and their combined diagnosis of ACI

研究顯示，心腦血管疾病程度和并發(fā)癥與血漿Hcy 水平升高存在正相關(guān)性［11］。Hcy 影響急性腦梗死發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制為其可加重血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性損傷，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程并激活炎癥感染反應(yīng)；研究還證實(shí)［12］，Hcy 可影響脂質(zhì)生理代謝過(guò)程。有研究表明［13］，高Hcy 血癥成為心腦血管疾病的新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Hcy 可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，炎癥因子激增促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果相似。

近年來(lái)，血清炎癥因子與腦梗死的相關(guān)性逐漸受到人們關(guān)注。炎癥反應(yīng)可促進(jìn)血栓形成，加劇動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng)，導(dǎo)致腦梗死。hs-CRP 為肝細(xì)胞分泌的急性非特異性反應(yīng)蛋白，hs-CRP 在機(jī)體受到炎癥、創(chuàng)傷等損害時(shí)其水平快速升高，是反應(yīng)炎癥水平的穩(wěn)定生化指標(biāo)［14-15］。本研究中hs-CRP 在急性腦梗死患者中水平明顯升高，并表現(xiàn)出與患者病情存在密切關(guān)系。由于隨著急性腦梗死病情發(fā)展，梗死病灶面積明顯擴(kuò)大，頸動(dòng)脈狹窄程度加重，腦組織缺氧缺血程度加重，神經(jīng)功能缺損程度也隨之升高，斑塊性質(zhì)更加不穩(wěn)定，因而炎癥反應(yīng)更加劇烈。而高Hcy 水平同樣可激活炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，導(dǎo)致hs-CRP 水平升高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，hs-CRP 與Hcy 表現(xiàn)一致。但本研究中未考慮其他炎癥因子水平的影響，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響；Hcy、hs-CRP 診斷ACI 的敏感度、特異度有待提高，因而二者更適合作為ACI 診斷的輔助指標(biāo)。

表4 血清Hcy、hs-CRP 診斷ACI 的價(jià)值分析Table 4 Analysis of the value of serum Hcy and hs-CRP in diagnosis of ACI

綜上所述，急性腦梗死患者血清Hcy、hs-CRP與機(jī)體高血脂、高凝血狀態(tài)、神經(jīng)功能缺損存在密切關(guān)系，Hcy、hs-CRP 對(duì)于急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度輔助評(píng)估具有顯著價(jià)值。