促性腺激素釋放激素激動劑用于子宮內膜異位癥相關不孕癥術后的效果

陳慧然， 楊際新， 黃 晗

（遼寧省鞍山市中心醫院婦產科，鞍山 114000）

卵巢子宮內膜異位癥（ovarian endometriosis，OEM）相關不孕癥在臨床較為常見，基本上屬良性疾病，只有少數病例會發生病變，但育齡期婦女多存在生育要求，只能采用保守性腹腔鏡手術進行治療[1]。然而在手術及其他各種因素影響下，OEM 患者極易發生術后復發，致使患者仍無法孕育，從而危害患者身心健康和家庭幸福和諧。因此，找尋減少患者術后復發率、增加受孕率、確保手術效果的治療方法對患者具有重要意義。臨床研究顯示[2]，在腹腔鏡手術治療后，聯用藥物可大幅度降低復發率，增加受孕概率，鞏固手術效果。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）是臨床上常用來鞏固OEM 手術治療效果的藥物，可刺激機體加速釋放激素和增加釋放促性腺激素分泌，以達到治療的目的[3]。因此，本文選取近兩年育齡期OEM 相關不孕癥患者，在腹腔鏡術后采用GnRH-a進行治療，現將治療效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年12月至2017年12月在遼寧省鞍山市中心醫院進行治療的89例OEM相關不孕癥患者的臨床資料。納入標準：（1）符合中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組公布的《子宮內膜異位癥的診治指南》[4]中對子宮內膜異位癥相關不孕癥的診斷標準，經三合診檢查確診；（2）臨床資料完整者；（3）可正常排卵者；（4）手術無明顯失誤者。排除標準：（1）GnRH-a 過敏或術前半年內接受過GnRH-a治療者；（2）與OEM 無關不孕癥者；（3）合并子宮肌瘤、生殖器官畸形等器質性病變者；（4）藥物依從性差者；（5）嚴重精神性疾病者；（6）嚴重心、肺、腎等功能障礙或惡性腫瘤者。納入者按其治療方法分為兩組，對照組（40例）患者腹腔鏡手術后不進行藥物治療，年齡20～35 歲，平均年齡（29.22±3.56）歲，體質量指數（body mass index，BMI）（21.39±1.43）kg·m-2；美國生育學會修正子宮內膜異位癥分期法（revision American Fertility Society，r-AFS）分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期11例；不孕時間1~7年，平均不孕時間（3.31±0.76）年。觀察組（49例）患者腹腔鏡術后采用GnRH-a 治療，年齡22～35 歲，平均年齡（29.73±3.47）歲，BMI（21.21±1.51）kg·m-2；r-AFS 分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期21例，Ⅳ期12例；不孕時間1~7年，平均不孕時間（3.20±0.82）年。兩組患者年齡、BMI、平均不孕時間和r-AFS 分期比較差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者腹腔鏡手術方法均參照OEM 不孕癥手術治療規范進行，均由同一醫生主刀完成。對照組患者術后不予以藥物治療，觀察組術后取法國IPSENPHARMA 公司生產的GnRH-a（批準文號：H20140298，規格：3.75 mg）3.75 mg 溶于配套溶劑，然后于術后皮下注射GnRH-a 3.75 mg，1 次/月，連續注射3 次。

1.3 療效標準[4]

治療3 個月后對受試者的臨床療效進行評價，分為顯效（癥狀消失，盆腔包塊明顯縮小或消失，婦科檢查無明顯陽性體征）、有效（癥狀明顯改善，盆腔包塊縮小，輕微性交痛，婦科檢查陽性體征不明顯）、無效（癥狀無明顯改善，盆腔包塊無變化或增大，婦科檢查陽性體征明顯）。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1 不孕癥相關指標及FSH、LH、E2 水平檢測 治療前及治療3 個月后分別采集受試者清晨空腹靜脈血5 mL，3000 r·min-1離心后，收集上清液置于-80 ℃冷藏待檢，采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測血清糖類抗原125（glycoantigens125，CA125）、糖類抗原199（glycoantigens 199，CA19-9）、胎盤蛋白14（placental protein 14，PP14）、卵巢癌生物標記物4（biomarker 4 for ovarian cancer，HE4）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）。

1.4.2 術后藥物不良反應 每次注射GnRH-a后，比較兩組患者骨質疏松、血管舒縮癥狀（潮熱、盜汗、失眠、抑郁）等不良反應發生情況。

1.4.3 術后隨訪 兩組受試者均隨訪24 個月，了解其妊娠和復發情況。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析，計數資料用例（%）表示，行χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較行t 檢驗，治療前后均數比較采用配對t 檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為93.88%，高于對照組有效率的72.50%（P=0.006），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者不孕癥相關指標水平比較

兩組患者治療前CA125、CA19-9、PP14、HE4水平差異均無統計學意義（P均＞0.05），治療后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于治療前（P均＜0.05）；治療后組間比較，觀察組患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于對照組（P均＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者FSH、LH、E2 水平比較

兩組患者治療前FSH、LH、E2 水平差異均無統計學意義（P均＞0.05），治療后FSH、LH、E2 水平均低于治療前（P均＜0.05）；治療后組間比較，觀察組患者FSH、LH、E2 水平均低于對照組（P均＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者術后藥物不良反應比較

觀察組（20.41%）和對照組（15.00%）總不良反應率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.5 兩組患者隨訪結果比較

觀察組患者妊娠率（67.35%）高于對照組（45.00%），復發率（8.16%）低于對照組（25.00%）（P均＜0.05）；流產率和妊娠方式兩組間差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表5。

3 討論

OEM 主要為活性內膜細胞種植非內膜區域而導致的疾病，多發生于育齡期婦女，青春期以前基本不發病，絕經后病灶逐漸消失，可經超聲檢查發現卵巢上附著巧克力囊腫[5]。其引起的子宮、輸卵管、卵巢及其周圍組織粘連，使卵子排出難度增加，OEM 患者子宮容受性偏弱，胚胎著床難度大等是OEM 相關不孕癥發生的主要原因[6]。目前，OEM 以腹腔鏡治療為主，但由于組織嚴重粘連及病灶隱匿性，腹腔鏡手術時不一定能完全看清楚病灶，而殘留的病灶可在激素等刺激下繼續蔓延、擴散，又開始復發，阻礙胚胎正常著床發育。因此，需在術后給予適當的措施，降低術后OEM 的復發率。有文獻[7-8]顯示，腹腔鏡術后予以卵巢和垂體功能抑制性藥物可引起子宮內膜萎縮，造成閉經，從而使殘存病灶失養壞死，降低術后OEM 復發率。

表2 兩組患者不孕癥相關指標水平比較（±s）

表2 兩組患者不孕癥相關指標水平比較（±s）

與對照組同期比較*P＜0.05。

組別 n觀察組 49對照組 40 CA125/（U·mL-1） CA19-9/（U·mL-1） PP14/（μg·L-1） HE4/（pmol·L-1）治療前 41.14±4.41 39.29±6.09 6.51±1.22 59.39±5.56治療后 20.60±3.26* 19.30±2.06* 2.03±0.54* 40.92±4.6*t 值 26.217 21.766 23.505 17.917 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療前 42.20±4.48 39.99±5.79 6.69±1.09 59.14±5.19治療后 28.39±3.57 29.30±4.12 3.63±0.98 47.47±4.96 t 值 15.247 9.514 13.203 10.281 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 兩組患者FSH、LH、E2 水平比較（±s）

表3 兩組患者FSH、LH、E2 水平比較（±s）

與對照組同期比較*P＜0.05。

組別 n觀察組 49對照組 40 FSH/（mU·mL-1） LH/（mU·mL-1） E2/（ng·L-1）治療前 6.66±1.03 4.96±0.31 70.50±4.22治療后 5.40±1.07* 4.30±0.23* 63.97±3.26*t 值 5.939 10.814 8.572 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療前 6.69±1.02 4.95±0.40 70.45±4.05治療后 6.00±0.59 4.47±0.27 66.67±3.53 t 值 3.703 6.962 4.450 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表4 兩組患者術后藥物不良反應比較

表5 兩組患者隨訪結果比較［例（%）］

GnRH-a 是人工合成的十肽類化合物，與我們人體內天然GnRH 結構類似，但與促性腺激素釋放激素的親和力是天然GnRH 的80～100 倍[9]。GnRH-a 具有雙相調節功能，可促進TSH、LH 釋放，但長期使用可耗盡垂體GnRH-a 受體，使其產生相反的作用，抑制卵巢激素分泌，出現閉經現象，使殘留病灶壞死，從而影響治療OEM 的效果。孫丹等[10]研究顯示，GnRH-a 聯合腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥合并不孕癥患者臨床療效較好，可較好地維持患者體內激素水平穩定，降低復發率。本研究觀察組采用GnRH-a 進行治療發現，觀察組總有效為93.88%，高于對照組的72.50%，提示在腹腔鏡術后予以GnRH-a 治療，對OEM 相關不孕癥患者療效較好。

CA125 是OEM 中具有標記意義的一種高分子糖蛋白，具有抗原性，在正常卵巢組織中CA125不存在，但當患者發生OEM 時可促進卵巢CA125 蛋白表達，使其進入血液造成血清CA125水平上浮。楊波等[11]研究顯示，血清CA125、CA19-9 等可反映OEM 情況及嚴重程度，對OEM 相關不孕癥具有一定的診斷價值。本研究結果中，兩組患者治療后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平顯著低于治療前，治療后觀察組患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平低于對照組。提示腹腔鏡術后應用GnRH-a 治療效果較好，并且能降低復發相關因子水平。胡燕等[12]研究發現，腹腔鏡手術后實施GnRH-a 治療可有效降低CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平，提高妊娠率和減輕復發率，與本研究結果一致。FSH、LH、E2 是臨床上常用來評價卵巢功能的指標，其中E2 不僅是內膜生長的必要條件，而且在OEM 的發生、發展中作用重大，是引起術后復發的主要因素之一[13-14]。本研究中兩組患者治療后FSH、LH、E2 水平低于治療前，治療后觀察組患者FSH、LH、E2 水平低于對照組，且觀察組患者復發率低于對照組。提示術后使用GnRH-a 治療在降低FSH、LH、E2 方面效果更好，并能降低復發率。雌激素水平的降低可能會產生藥物副反應，本研究分析GnRH-a 藥物不良反應發現，兩組患者骨質疏松和血管運動綜合征的發生率差異無統計學意義，說明GnRH-a安全性較高。此外，本研究經為期2年的隨訪發現，觀察組妊娠率為67.35%，高于對照組的45.00%。提示在腹腔鏡術后應用GnRH-a 可提高育齡期相關不孕癥患者的術后妊娠率，與王蕾等[15]研究結果一致。

綜上所述，腹腔鏡術后應用GnRH-a 對育齡期OME 相關不孕癥患者的臨床效果較好，可降低不孕癥相關因子水平，保護卵巢功能，提高術后妊娠率，降低復發率，且安全性較高。