MRI 指導(dǎo)骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療在宮頸癌放化療中的劑量及臨床研究

羅建奇， 孫亞楠， 張 亮， 師衛(wèi)華

（銀川市第一人民醫(yī)院，銀川 750001）

以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是局部晚期及術(shù)后具有高危因素的宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[1]。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在提高療效的同時(shí)，同步放化療患者的急性血液毒性也顯著增加。嚴(yán)重的骨髓抑制會(huì)使患者治療暫停甚至終止，從而降低療效[2-4]。因此減輕血液毒性的發(fā)生是目前宮頸癌放化療中亟待解決的問題。現(xiàn)有研究已證實(shí)骨髓內(nèi)的造血干細(xì)胞對(duì)低劑量的照射非常敏感，放療劑量10Gy 時(shí)即可在MRI 下觀察到急性水腫和脂肪浸潤，更高劑量可導(dǎo)致骨髓血管床的閉塞和放射性骨髓炎[5-6]。由于成年人造血活性骨髓分布不均勻且普通CT 無法區(qū)分，因此對(duì)整體骨盆及腰椎骨性結(jié)構(gòu)進(jìn)行限量意義有限，而且會(huì)增加IMRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)難度[7-8]。本研究采用MRI 來識(shí)別造血活性骨髓，通過融合配準(zhǔn)，在模擬定位CT 圖像上勾畫出其體積并限量，在靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)達(dá)標(biāo)及危及器官保護(hù)的前提下，分析該技術(shù)對(duì)放射治療劑量學(xué)和急性血液毒性的影響，并觀察近期療效，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

選擇2014年1月至2018年12月在銀川市第一人民醫(yī)院初診的90例宮頸癌患者為研究對(duì)象，臨床分期為ⅡB 期至ⅢB 期，采用骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療（BMS-IMRT）的44例，采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）的46例。所有入選患者均有明確病理診斷，放化療前血常規(guī)及肝腎功能無異常，臨床檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，既往未接受放化療。兩組患者臨床資料見表1。

1.2 定位及掃描

患者口服加入60%泛影葡胺20 mL 的適量溫水，充盈膀胱并顯影小腸。憋尿后仰臥于固定體架上，熱塑模固定后行螺旋CT 增強(qiáng)掃描，層厚5 mm，掃描范圍為雙腎下極至坐骨結(jié)節(jié)下5 cm，圖像傳輸至Varian Eclipse 10.0 治療計(jì)劃系統(tǒng)。

表1 兩組患者的臨床特征

1.3 靶區(qū)及危及器官的勾畫

臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括大體腫瘤、宮體、宮頸、宮旁以及髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔及骶前淋巴引流區(qū)，陰道1/2 至2/3、陰道旁軟組織。CTV 在頭腳方向上外擴(kuò)1.0 cm，腹背及左右方向外擴(kuò)0.8 cm 成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。同時(shí)勾畫膀胱、直腸、小腸等危及器官（organ at risk，OAR）。對(duì)BMS-IMRT 組患者同一體位下行MRI 掃描；TR 為500 ms，TE為25 ms，層厚6 mm。T1WI 顯示信號(hào)強(qiáng)度介于同視野肌肉信號(hào)和皮下脂肪信號(hào)之間為造血活性骨髓（圖1a），采用Eclipse 系統(tǒng)的Registration 配準(zhǔn)模塊將MRI 圖像和CT 模擬定位圖像融合，確定造血活性骨髓。BMS-IMRT 組患者根據(jù)MRI識(shí)別的活性骨髓（圖1c）和骨盆外輪廓（圖1b）定義的骨髓體積，分別制訂BMS-IMRT 和常規(guī)IMRT 計(jì)劃。

1.4 處方劑量及計(jì)劃設(shè)計(jì)

兩組患者外照射放療計(jì)劃均采用7 野共面照射，PTV 處方劑量為50.4Gy/1.8Gy×28 次。BMSIMRT 組每例患者均針對(duì)同一PTV 設(shè)計(jì)活性骨髓限量和不限量兩套計(jì)劃。造血活性骨髓限量為V10＜85%，V20＜70%，V30＜60%。

1.5 計(jì)劃評(píng)價(jià)

利用劑量體積直方圖（dose volume histograms，DVH）對(duì)BMS-IMRT 組每例患者的兩個(gè)計(jì)劃進(jìn)行比較。（1）均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）和適形指數(shù)（conformity index，CI）；（2）盆骨、膀胱、直腸等危及器官劑量體積百分比的差異。HI=D2-D98/D50（D2 表示2%的PTV 接受的劑量，D98 表示98%的PTV 接受的劑量，D50 表示50%的PTV 接受的劑量），均勻性指數(shù)表示靶區(qū)劑量分布情況，數(shù)值越小表示靶區(qū)劑量分布越均勻。CI=Vt，ref/Vt×Vt，ref/Vref（Vt、ref 為參考等劑量線面所包繞的靶區(qū)體積，Vt 為靶區(qū)體積，Vref 為參考等劑量線面所包繞的所有區(qū)域的體積）。適形度指數(shù)表示等劑量線面所包繞的區(qū)域與靶區(qū)的一致性，越接近1 適形度越好[9]。

1.6 同步化療及后裝治療

兩組患者化療方案均采用順鉑40 mg·m-2，每周1 次，共4～5 次；后裝治療采用192Ir 高劑量率腔內(nèi)后裝治療機(jī)，待同步放化療結(jié)束后進(jìn)行，6Gy/次，共4～5 次。

1.7 急性毒性反應(yīng)和療效評(píng)價(jià)

采用RTOG 急性放射損傷分級(jí)[10]進(jìn)行急性毒性反應(yīng)評(píng)估。治療結(jié)束后3月根據(jù)患者結(jié)合婦科檢查及影像學(xué)資料進(jìn)行完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）的近期療效評(píng)價(jià)，其中CR+PR 為有效，有效率=（CR＋PR）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種計(jì)劃方法勾畫的骨髓體積比較

BMS-IMRT 計(jì)劃的活性骨髓體積為（144.31±22.78）cm3，IMRT 計(jì)劃的骨髓體積是（922.97±19.43）cm3，兩種計(jì)劃的骨髓體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩種計(jì)劃的PTV 參數(shù)比較

在反應(yīng)靶區(qū)劑量均勻性及適形度的指標(biāo)方面，BMS-IMRT 計(jì)劃和IMRT 計(jì)劃的HI、CI 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表2）。

表2 BMS-IMRT 和IMRT 兩種計(jì)劃的HI、CI 比較

2.3 危及器官的受照劑量和體積

DVH 分析顯示BMS-IMRT 組的造血活性骨髓10、20、30、40、50 Gy 所接受的照射體積低于IMRT 組（P<0.05）；但二者在5 Gy 時(shí)活性骨髓受照體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。膀胱及直腸在中高劑量30、40、50 Gy 范圍內(nèi)接受照射體積兩種計(jì)劃差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩種計(jì)劃危及器官劑量體積百分比比較（%）

2.4 急性血液毒性反應(yīng)

兩組均沒有發(fā)生4 級(jí)骨髓抑制，BMS-IMRT組2 級(jí)及2 級(jí)以上骨髓抑制的發(fā)生率為34.09%，IMRT 組為58.70%，兩組患者急性血液毒性反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者急性血液毒性反應(yīng)比較［例（%）］

2.5 近期療效分析

PBM-IMRT 組有效率為95.45%（42/44）；IMRT 組有效率93.48%（43/46），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者近期療效比［例（%）］

3 討論

同步放化療在宮頸癌、直腸癌等盆腔惡性腫瘤治療中占有重要地位。常規(guī)AP—PA 對(duì)穿照射難以使腫瘤靶區(qū)獲得理想的劑量分布，但骨髓受照體積和劑量較低。調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)由于其明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，在保證靶區(qū)劑量的同時(shí)能最大限度地降低正常組織損傷，由于其顯著增加了骨髓低劑量照射區(qū)域，導(dǎo)致嚴(yán)重血液毒性反應(yīng)明顯增加。嚴(yán)重的骨髓抑制常導(dǎo)致治療的中斷甚至終止，使局部控制率和長期生存率均明顯下降[9]。

Klopp 等[11]利用PET 掃描發(fā)現(xiàn)成人具有造血活性的骨髓超過50%位于盆骨及腰骶骨中，而這部分骨髓正好處于放射治療的照射范圍之內(nèi)。研究證實(shí)造血干細(xì)胞對(duì)低劑量的射線非常敏感，尤其是在同步放化療時(shí)，急性血液不良反應(yīng)的發(fā)生率是單純放療的2~10 倍[12]。放化療對(duì)造血活性骨髓的損傷具有疊加作用，所以臨床上同步放化療導(dǎo)致的骨髓持續(xù)程度較重，且短期內(nèi)不易恢復(fù)。

目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究均已證實(shí)，盆腔惡性腫瘤行同步放化療時(shí)，采用骨髓保護(hù)的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可以顯著降低急性血液毒性的發(fā)生[1，13-14]。骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)需要解決的第一個(gè)問題是如何準(zhǔn)確界定造血活性骨髓。由于造血活性骨髓分布不均勻且有個(gè)體差異，普通定位CT 無法區(qū)別造血活性骨髓，所以對(duì)整體盆骨限量并不可靠且會(huì)增加計(jì)劃設(shè)計(jì)難度。在目前現(xiàn)有技術(shù)中，F(xiàn)DGPET 及FLT-PET 在造血活性骨髓的區(qū)分中有一定價(jià)值，但由于費(fèi)用昂貴、輻射損傷等缺點(diǎn)難以在一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)施[15]。而核磁共振的T1WI上紅骨髓和無造血活性的黃骨髓存在較明顯的信號(hào)差異，容易識(shí)別，和模擬定位CT 進(jìn)行圖像融合后，可以指導(dǎo)勾畫。國內(nèi)外已有學(xué)者對(duì)直腸癌的放療進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此技術(shù)對(duì)劑量學(xué)參數(shù)沒有明顯影響[16-17]。黃榮等利用SPECT 定義活性骨髓，發(fā)現(xiàn)能明顯降低高劑量輻射的劑量體積[18]。

另一個(gè)問題是骨髓劑量學(xué)參數(shù)與急性血液毒性的相關(guān)性。目前現(xiàn)有研究中對(duì)于造血活性骨髓的限量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Albuquerque 等[12]研究發(fā)現(xiàn)骨髓V20＞80%是骨髓抑制發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Rose 等對(duì)宮頸癌同步放化療患者進(jìn)行研究后提出骨髓V10＞95%、V20＞76%者易發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制[7，9]。綜合以上結(jié)果，本研究界值為V10＜85%，V20＜70%，V30＜60%，在IMRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)中對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。在劑量學(xué)方面，降低了造血活性骨髓的照射劑量的同時(shí)，沒有增加其他危及器官的受照體積和劑量，明顯降低了2 級(jí)及以上骨髓抑制的發(fā)生，近期療效方面，BMS-IMRT 與傳統(tǒng)IMRT 相比，未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在本研究中，我們首先注意到，MRI 識(shí)別造血活性骨髓存在一定的局限性，比如對(duì)于活性與非活性骨髓的信號(hào)值沒有定量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際操作中容易受到MRI 成像質(zhì)量和放療醫(yī)師主觀因素的干擾。另外，活性骨髓限量參數(shù)有待進(jìn)一步明確，國內(nèi)外學(xué)者尚未達(dá)成一致。本研究發(fā)現(xiàn)，BMSIMRT 計(jì)劃和常規(guī)IMRT 計(jì)劃相比，靶區(qū)HI 和CI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是對(duì)活性骨髓限量的約束條件比較寬松。

綜上，MRI 能夠比較清晰地反映造血活性骨髓的體積，為臨床靶區(qū)勾畫提供幫助。BMS-IMRT 技術(shù)對(duì)于降低造血活性骨髓受照體積和減輕急性血液毒性有明確作用。下一步需明確其劑量體積參數(shù)，同時(shí)觀察對(duì)患者遠(yuǎn)期療效的影響。