四味青白顆粒對活動性中軸型脊柱關節炎的臨床療效

張 陽， 孫助民，周月， 何惠盼， 姜 楠

（江蘇省南京中醫藥大學沭陽附屬醫院（沭陽縣中醫院）風濕病科，宿遷 223600）

中軸型脊柱關節炎（axial spondyloarthritis，ax-SpA）是一種主要侵犯中軸關節，也可累及外周關節的慢性炎癥性疾病，可伴發如附著點炎、急性前葡萄膜炎等關節外表現，ax-SpA 具有高度致殘性，可造成患者關節活動受限、脊柱畸形，嚴重影響患者工作及生活質量[1-2]。沙利度胺是人工合成的谷氨酸衍生物，為免疫調節劑，可直接抑制單核細胞產生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、細胞白介素-6（IL-6）等炎癥因子，促進TNF-α mRNA 降解，進而發揮抗炎作用。美洛昔康為一種烯醇類非甾體類抗炎藥，具有抗炎、鎮痛和解熱作用。2015年美國風濕病學會推薦非甾體類消炎藥（non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）與TNF 抑制劑為活動性ax-SpA 主要用藥，治療后病情可有效緩解，然而高額的醫療費用使多數患者望而卻步。同時，NSAIDs 等藥物的使用還有增加感染、腫瘤等疾病發生的風險[3]。目前，研究重心轉向中藥方面，其中以雷公藤多苷、青藤堿、白芍總苷等療效明確，中華醫學會已經推薦其作為類風濕關節炎的推薦用藥[4]。四味青白顆粒為沐陽縣中醫院自制的一劑中藥方，主要成分為青風藤、白芍、淫羊藿、三七，具有補肝腎、強筋骨、祛風除濕、行氣止痛、活血化瘀的功效。本研究主要探討了四味青白顆粒聯合沙利度胺、美洛昔康對活動性ax-SpA患者的療效及TNF-α、IL-6、C 反應蛋白（Creactive protein，CRP）的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據納入、排除標準，回顧性分析2018年1月—2019年6月南京中醫藥大學沭陽附屬醫院風濕病科門診及住院收治的60例活動性ax-SpA 患者的臨床資料，分為對照組和觀察組，每組30例。對照組男20例，女10例；年齡18～47歲，平均年齡（36.78±5.35）歲；病程3～9年，平均病程（7.16±2.11）年；Bath 強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）（4.47±1.32）分；脊柱疼痛視覺模擬評分（VAS）（5.77±1.25）分。觀察組男19例，女11例；年齡18～48 歲，平均年齡（37.13±5.44）歲；病程3～10年，平均病程（7.35±2.08）年；Bath 強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）（4.42±1.27）分；脊柱疼痛視覺模擬評分（VAS）（5.80±1.31）分。兩組患者性別、年齡、病程、BASDAI、脊柱VAS 等臨床資料比較差異均無統計學意義（P均>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合《中軸型脊柱關節炎診斷和治療的專家共識（2019年版）》[5]中活動性ax-SpA相關診斷標準，MRI 提示骶髂關節活動性炎癥或SpA 相關的骶髂關節炎影像學改變，VAS[6]＞4 分，BASDAI＞4 分，具有明顯的炎性腰背痛、關節炎、眼葡萄膜炎、SpA 家族史、易感基因（HLA-B27）陽性、CRP 升高等SpA 典型特征2 項以上；年齡＞18周歲，腰背部疼痛持續3 個月以上，起病年齡45 歲以下，研究經醫院倫理會批準同意，患者及家屬均知情并簽署同意書。排除標準：非活動性ax-SpA 患者；合并皮肌炎、多發性肌炎、類風濕關節炎等其他自身免疫性疾病者；有消化系統、血液系統、心血管系統等疾病或病史者；有藥物過敏或治療禁忌證者；近3 個月有嚴重感染史，正在接受其他手段治療者；有精神疾病、妊娠及哺乳期婦女等。剔除標準：入組后未完成療程治療或未按照規定服藥者，研究過程中服用其他藥物者，隨訪時信息記錄不全者。

1.3 治療方法

對照組給予沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準字：H32026129，規格：25 mg×20 片）治療，口服，50 mg/次，1 次/d，口服美洛昔康片（蘇州中化藥品工業有限公司，國藥準字：H20030392，規格：7.5 mg×10 片），7.5 mg/次，2 次/d，連續服用12周。觀察組在對照組用藥基礎上給予四味青白顆粒（中藥制劑科自制：青風藤顆粒30 g、白芍顆粒20 g、淫羊藿顆粒20 g、三七顆粒3 g）開水沖服，2 次/d，連續服用12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 BASDAI、Bath 強直性脊柱炎疾病功能指數（BASFI）和血沉（ESR） BASDAI[7]包括腰背痛、疲勞感、外周關節疼痛和腫脹、附著點炎、晨僵嚴重度及晨僵持續時間共6 個問題，均采用0~10 cm 視覺模擬尺進行評估，分數越高說明越嚴重，BASDAI=0.2×［Q1+Q2+Q3+Q4+0.5（Q5+Q6）］。BASFI[8]包括10 個問題，采用0～10 cm 視覺模擬尺進行評估，BASFI 為10 個問題得分的平均值，分數越低表示功能恢復越好。ESR 采用Westergren 法檢測，正常值：男≤15 mm·h-1，女≤20 mm·h-1。

1.4.2 TNF-α、IL-6、CRP 分別于治療前及治療12周采集患者清晨空腹外周靜脈血3 mL，3000 r·min-1離心10 min 后取上層清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中TNF-α、IL-6、CRP 水平。ESR、TNF-α、IL-6、CRP 等試劑盒均購自羅氏公司，檢測操作嚴格按照說明書進行。

1.5 療效評價

參照強直性脊柱炎評估（ASAS）工作中提出的改善標準[9]，根據4 項指標（①BASFI；②晨僵；③總體VAS；④夜間背痛和總體背痛VAS）改善情況對ASAS 標準中ASAS 20 和ASAS 40 進行評價。其中，ASAS 20 改善為4 項中3 項至少改善20%，VAS 至少改善1 分，未達到20%改善項無惡化；ASAS 40 改善為4 項中3 項至少改善40%，VAS 至少改善2 分，且另一項無惡化。比較兩組治療前、治療4、8、12周后ASAS20、ASAS40改善情況。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料以例或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 活動性ax-SpA 患者治療前后BASDAI、BASFI 和ESR 變化

治療前兩組BASDAI、BASFI、ESR 比較差異均無統計學意義（P均>0.05），治療后兩組BASDAI、BASFI、ESR 均下降（P均<0.05），兩組治療4周后BASDAI、BASFI、ESR 比較差異均無統計學意義（P均>0.05）；觀察組治療8周、12周后BASDAI、BASFI、ESR 均低于對照組（P均<0.05）。見表1。

2.2 活動性ax-SpA 患者治療前后血清炎癥因子變化

治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、CRP 比較差異均無統計學意義（P均>0.05）；治療12周后，兩組TNF-α、IL-6、CRP 均下降（P均<0.05）；觀察組治療12周后TNF-α、IL-6、CRP 均低于對照組（P均<0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后BASDAI、BASFI 及ESR 變化（±s）

表1 兩組患者治療前后BASDAI、BASFI 及ESR 變化（±s）

與同組治療前比較*P<0.05；與同時間對照組比較▲P<0.05。

組別 n 時間 BASDAI/分 BASFI/分 ESR/（mm·h-1）對照組 30 治療前 4.47±1.32 4.37±0.98 26.86±5.68治療4周 3.08±0.77* 2.96±0.84* 21.56±4.15*治療8周 2.46±0.55* 2.22±0.56* 19.56±3.76*治療12周 1.81±0.34* 1.77±0.41* 16.84±1.41*觀察組 30 治療前 4.42±1.27 4.40±1.01 27.34±6.05治療4周 2.98±0.81* 2.67±0.77* 20.44±3.89*治療8周 2.01±0.44*▲ 1.86±0.49*▲ 15.63±2.54*▲治療12周 1.41±0.32*▲ 1.38±0.33*▲ 15.06±1.23*▲

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子變化（±s）

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子變化（±s）

與同組治療前比較*P<0.05；與治療12周對照組比較▲P<0.05。

組別 n 時間 TNF-α/（μg·mL-1） IL-6/（ng·mL-1） CRP/（μg·mL-1）對照組 30 治療前 370.35±67.45 150.76±33.39 53.54±17.86治療12周 166.17±45.56* 111.31±25.67* 20.43±6.24*觀察組 30 治療前 371.11±66.34 151.37±34.65 55.37±18.65治療12周 124.55±40.78*▲ 80.53±21.46*▲ 15.88±4.43*▲

2.3 活動性ax-SpA 患者治療后ASAS20 改善情況

4周時，觀察組ASAS20 改善21例（70%），對照組13例（43.33%），觀察組優于對照組（χ2=4.334，P<0.05）；8周時，觀察組ASAS20 改善23例（76.67%），對照組15例（50.00%），觀察組優于對照組（χ2=4.593，P<0.05）；12周時，觀察 組ASAS 20 改善25例（83.33%），對照組23例（76.67%），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.417，P>0.05）。見表3。

表3 活動性ax-SpA 患者治療后ASAS20改善情況［例（%）］

2.4 活動性ax-SpA 患者治療后ASAS40 改善情況

4周時，觀察組患者ASAS40 改善18例（60.00%），對照組10例（33.33%），觀察組優于對照組（χ2=4.286，P<0.05）；8周時，觀察組ASAS40 改善21例（70.00%），對照組13例（43.33%），觀察組優于對照組（χ2=4.344，P<0.05）；12周時，觀察組ASAS40 改善22例（73.33%），對照組20例（66.67%），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.317，P>0.05）。見表4。

表4 活動性ax-SpA 患者治療后ASAS40改善情況［例（%）］

2.5 活動性ax-SpA 患者治療后臨床不良反應情況

兩組患者均出現輕微肝功能異常、嗜睡、胃腸癥狀及頭暈等不良反應，兩組患者總不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.098，P=0.754）。見表5。

表5 活動性ax-SpA 患者治療后臨床不良反應比較［例（%）］

3 討論

目前，ax-SpA 的發病機制并未完全明確，多數研究[10-11]表明，ax-SpA 的發病可能是由于HLAB27 與感染等因素存在著共同的抗原決定簇而致交叉免疫反應的發生，從而使TNF-α、CRP、IL-6、IL-10 等炎性因子水平升高，而大量TNF-α等炎性因子可導致關節纖維化和關節強直，從而引發該疾病。目前，臨床上推薦以NSAIDs、TNF抑制劑作為活動性ax-SpA 的主要治療藥物[12]。沙利度胺是人工合成的谷氨酸衍生物，為免疫調節劑，可直接抑制單核細胞產生TNF-α、IL-6 等炎癥因子，促進TNF-α mRNA 降解，同時，沙利度胺可與α1-酸性糖蛋白結合，加強對TNF-α 的拮抗，進而發揮抗炎作用[13]。張學翔等[14]的Meta分析報道了沙利度胺治療AS 的有效性，實驗組治療后總有效率、BASDAI、ESR 等指標均優于對照組。美洛昔康為一種烯醇類非甾體類抗炎藥，具有抗炎、鎮痛和解熱作用，適用于類風濕性關節炎、骨關節炎等引起的疼痛、腫脹及軟組織炎癥的對癥治療。本研究中，對照組經沙利度胺及美洛昔康治療后，患者臨床癥狀、ESR 及TNF-α、CRP、IL-6 等炎性指標也均得到改善，表明了沙利度胺及美洛昔康治療活動性ax-SpA 的有效性。

ax-SpA 病變部位為中軸關節，多表現為休息時疼痛僵硬加重，活動后好轉，腰背部怕寒怕冷、得溫則舒等癥狀。《素問·痹論》《諸病源候論》《政治準繩》等歷代中醫經典著作及文獻中早有記載和描述。祖國傳統醫學將ax-SpA 歸屬“痹證”“腰痛”范疇，其病位多位于骶髂關節、脊柱的肌腱與骨膜附著點，病因多與腎虛督弱，風寒濕邪入侵，氣滯血瘀等有關。中醫學等認為，腎虛督弱為本病之本，風寒濕邪入侵腎、督為本病之標，治法上應予補腎強督、祛風除濕、行氣止痛、活血化瘀為主[15-16]。本研究四味青白顆粒中，青風藤祛風濕、通經絡，現代藥理學證實，其主要成分青藤堿具有明顯的鎮痛、抗炎、免疫抑制等多種藥理作用[17]。白芍養血柔肝止痛，主要提取物中白芍總皂苷具有重要的抗炎免疫調節作用[18]。淫羊藿有補腎陽、強筋骨、祛風濕之功效，對于筋骨痿軟、風濕痹痛、麻木拘攣等癥具有治療作用[19]。三七化瘀止血、活血定痛。現代藥理研究表明，三七主要有效成分三七總苷具有明顯炎癥抑制及免疫調節作用[20]。以上四味中藥合用，可起到補腎強督、祛風除濕、行氣止痛、活血化瘀的功效。四味青白顆粒的藥理藥效正貼合了ax-SpA 的病理機制，將其應用于ax-SpA 的治療也符合了中醫辨證治療原則。

本研究將四味青白顆粒應用于活動性ax-SpA的臨床治療，結果顯示，兩組治療4周后BASDAI、BASFI 及ESR 水平均下降，提示ax-SpA 患者脊柱疼痛、疲勞、脊柱晨僵、外周關節腫痛、關節功能及血沉等癥狀均得到明顯改善。觀察組治療8周、12周后BASDAI、BASFI 及ESR 水平均低于對照組，提示四味青白顆粒在治療第8周時發揮其藥效作用，促進了BASDAI、BASFI 及ESR水平的下降，提高了臨床療效。治療12周后，觀察組血清TNF-α、IL-6、CRP 均低于對照組，提示四味青白顆粒聯合沙利度胺及美洛昔康對活動性ax-SpA 患者的抗炎效果更為顯著。在ASAS20、ASAS40 改善方面，觀察組治療4、8周后均優于對照組，但治療12周后兩組比較差異無統計學意義。提示四味青白顆粒提高了ax-SpA 的短期療效。安全性上，兩組均無嚴重性不良反應，均僅有輕度的肝功能異常、胃腸不適等癥狀，提示四味青白顆粒對活動性ax-SpA 的治療是安全的。

綜上所述，在沙利度胺、美洛昔康應用基礎上，使用四味青白顆粒可改善活動性ax-SpA 患者疾病活動性及功能癥狀，降低ESR、TNF-α、IL-6、CRP 水平，臨床療效較為滿意，安全性高，可進一步在ax-SpA 的臨床治療中應用和推廣。本研究不足之處在于研究樣本量有限，在以后的臨床研究中將進一步增加樣本，擴大研究范圍，為開發中藥治療ax-SpA 提供更有價值的參考依據。