熱療聯合放療代替放化療治療局部晚期宮頸癌的可行性相關研究

紀利嬌，張保楨

(1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古自治區 呼和浩特 010000；2.內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古自治區 呼和浩特 010000)

0 引言

宮頸癌是我國發病率最高的婦科惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的生命健康。近年來，宮頸癌的發病率不斷提高。早中期宮頸癌患者常用的有效治療手段為子宮切除術，而局部晚期的患者由于已錯失最佳手術時機，通常采用放、化療[1]，由于宮頸癌無明顯的早期癥狀，早期不易被發現，確診時常已經發展到中晚期，治療難度增大，預后較差[2]。近年來隨著醫療技術的不斷進步，局部晚期宮頸癌的治療手段越來越多，但對于局部晚期宮頸癌的治療，目前仍存在爭議。指南推薦局部晚期宮頸癌患者治療方案首選同步放化療，雖近期療效尚可，但長期大量的隨訪數據表明遠期預后差，易出現復發和轉移[3]。且對于無化療條件的宮頸癌患者，以上治療方案均不適用。熱療是一種利用物理能量向人體全身或局部組織傳遞，使靶組織吸收能量產生生物效應的治療方法。熱療聯合手術、化療、放療等治療方法在惡性腫瘤的治療中臨床效果較為顯著，在常見的女性生殖系統惡性腫瘤的治療中也已得到廣泛應用，為臨床治療宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌等提供了新的思路[4]。陳喆等教授在第十四屆中國西部地區放射腫瘤學學術會議中的《晚期宮頸癌放化療聯合熱療的研究》一文中提出，已有研究證實了放療聯合熱療治療局部中晚期宮頸癌的有益效果，并且熱放療處理可作為局部晚期宮頸癌患者替代放化療第一線治療方案。本文結合文獻對相關研究進行綜述。

1 熱療及其治療惡性腫瘤的機制相關研究

熱療是一種新型的物理學治療方法，主要通過局部持續加熱，使熱量在腫瘤組織中凝集，達到40℃-45℃，使腫瘤局部維持較高的熱效應，進而選擇性殺傷或殺滅腫瘤細胞，而幾乎不對正常組織造成影響[5]。目前熱療已經作為一種新型抗癌技術廣泛應用于宮頸癌、肺癌、食管癌等惡性腫瘤的治療中。熱療治療惡性腫瘤的機制可能與以下幾項有關：①直接破壞腫瘤細胞：高溫可以破壞腫瘤細胞膜、改變其骨架，抑制腫瘤細胞DNA合成[6]；②抑制腫瘤血管生成：腫瘤細胞可分泌VEGF，其可刺激血管增生、促進腫瘤細胞生長，而熱療可以抑制腫瘤細胞中VEGF 的基因表達和蛋白質合成，降低血清VEGF 水平，抑制腫瘤血管生成[7]；③誘導腫瘤細胞凋亡：熱療可通過線粒體、內質網應激和死亡受體等途徑誘導腫瘤細胞凋亡，最終導致腫瘤死亡[8]；④提高機體免疫力：熱療能顯著提高細胞免疫相關免疫細胞數量及細胞功能，且可以使細胞產生大量熱休克蛋白，刺激腫瘤天然免疫適應反應[9];熱療可促進NK 細胞產生白介素-2、干擾素C 和腫瘤壞死因子-α,增強細胞或體液免疫介導的抗腫瘤作用[10]；⑤熱療可增加放療療效：熱療與放療可作用于腫瘤細胞周期的不同時相，高熱可以增加乏氧細胞對放射線的敏感性，兩者結合可增大對腫瘤細胞的殺傷效果，同時熱療還能改變腫瘤的組織學和生理學特性，增加放療的效果[11]；⑥熱療可增加化療療效：熱療可加速血液循環、增加細胞膜的流動性和通透性，促進化療藥物進入癌細胞，增加癌細胞對化療藥的敏感性，而不增加骨髓抑制作用；且熱療可增加化療藥物的細胞毒性，減少甚至逆轉腫瘤耐藥性的發生[12]。目前關于熱療治療宮頸癌等惡性腫瘤的機制以及療效的研究尚未完全明確，仍需要更加廣泛及深入的研究。

2 局部晚期宮頸鱗癌的治療方法相關研究

局部晚期宮頸癌是一組具有不良預后因素的高危宮頸癌，國際婦產科聯盟將LACC(局部晚期宮頸癌)定義為狹義和廣義的。狹義的LACC 是指局部腫瘤大于4cm 的宮頸癌，包括ⅠB2 和ⅡA2 期宮頸癌；而廣義LACC 包括ⅠB2～ⅣA 期。對于局部晚期宮頸癌的治療方案，目前尚無定論，仍存在較多爭議。NCCN 宮頸癌臨床實踐指南提出可選擇同期放化療或根治性手術等治療方案，FIGO 宮頸癌診治指南及不少國家亦采取新輔助化療+手術治療的治療方案。朱安娜等得到研究將169 例ⅠB2 及ⅡA2 期宮頸癌患者入組，其中同期放化療組(A 組)49例，根治性手術組(B 組)58 例，新輔助化療+根治性手術組(C組)62 例，分析其臨床資料、毒副反應及近期療效，研究結果顯示：局部晚期宮頸癌三種治療模式嚴重的毒副反應發生率及近期療效無明顯差異[13]。蘭改枝等專家將180 例局部晚期宮頸癌患者按照治療方案的不同分為對照組(同步放化療)85 例與觀察組(同步放化療聯合局部熱療)95 例，對比兩組患者治療前、治療后免疫功能、不良反應，以及近、遠期臨床療效，結果顯示觀察組在免疫功能、療中不良反應、近期療效及遠期療效等方面均優于對照組，即熱療聯合同步放化療可明顯改善局部晚期宮頸癌患者的免疫功能、減少局部晚期宮頸癌患者治療期間的不良反應且能提高局部晚期宮頸癌患者的近遠期療效[14]。近年來，關于宮頸癌治療的研究層出不窮，越來越多的人開始關注局部晚期宮頸癌的療效及預后等問題，其逐漸成為研究的熱點。

3 放熱療代替放化療治療局部晚期宮頸鱗癌的可行性分析

熱療已在宮頸癌治療中較為廣泛的應用，關于熱療用于局部晚期宮頸癌治療的研究也與日俱增。Franckena 等的研究結果顯示熱放療治療局部中晚期宮頸癌后長期療效較標準放療得到改善；隨訪12 年后，熱放療組仍比標準放療組局部控制較好，且生存率比標準放療組較好。得出結論：熱放療治療治療局部中晚期宮頸癌中，長期局部控制率及長期生存率均得到重大改善，而不會增加毒性反應，這種治療方案適用于不適合接受化療的宮頸癌患者[15]。但也有研究顯示熱療和放療結合治療局部晚期宮頸癌并無益處。Vasanthan 等的一項研究中收集了110 例局部晚期宮頸癌患者，將其隨機分為放療組及放療聯合熱療組。每例患者均接受外照射和近距離放射治療。放療聯合熱療組聯合使用射頻電容式加熱裝置，每周一次，每次60 分鐘，共進行至少五次熱療。結果顯示：熱療組與非熱療組在生存率和局部控制率方面均無顯著性差異。接受熱療的IIb 期患者的生存率明顯較差，而局部控制率沒有差異。接受熱療的55 例患者中有10 例(18%)出現2～3 級急性毒性反應，而未接受熱療的55 例患者中有2 例(4%)出現急性毒性反應。晚期毒性在兩組間無顯著性差異。結論：這項研究沒有顯示在放療的基礎上加用熱療治療局部晚期宮頸癌有任何益處[16]。目前，對于熱療治療宮頸癌的意見褒貶不一，而且臨床尚無明確的熱療治療宮頸癌相關指南指導診療，而對于無化療條件而治療受限的局部晚期宮頸癌患者，熱療在其綜合治療中的應用尤為重要，目前，熱放療能否替代放化療成為一線治療方案的相關研究甚少，然而對于此類患者意義重大，需要更加深入、廣泛的研究。

4 小結

在世界范圍內，宮頸癌發病率位居女性惡性腫瘤前列，而居我國女性生殖系統惡性腫瘤首位，我國超過一半的患者被診斷為局部晚期。同步放化療已廣泛應用于局部晚期宮頸癌的治療，但患者五年生存率仍不到2/3，因此迫切需要尋找更優化的治療策略[17]。熱療是一種新的腫瘤治療手段，近年來，熱療得到越來越廣泛的應用，已有大量研究表明熱療在腫瘤治療中獲得了良好的效果。目前，在局部晚期宮頸癌的治療中，大部分臨床工作者傾向于同步放化療的治療方案，而對于部分不適用化療的患者，其治療嚴重受阻。在第四屆中國西部地區放射腫瘤學學術會議中，陳喆等專家提出熱放療處理可作為局部晚期宮頸癌替代放化療的一線治療方案，此研究為不適合接受化療的局部晚期宮頸癌患者提供了新的治療方案，也為臨床工作者對局部宮頸癌的治療提供新的參考，具有較大的研究價值與意義。