中樞系統在耳鳴中作用機制的研究進展

鄔信芳，高偉，李欽

(1.濱州醫學院臨床醫學院，山東 煙臺 264000；2.山東第一醫科大學臨床醫學院，山東 泰安 271000；3. 山東省臨沂市人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，山東 臨沂 276000)

0 引言

耳鳴是指耳蝸在沒有接收外界聲音刺激而出現的幻覺的聲音感知[1]，是一種客觀不存在的主觀感覺，被美國聽力學會定義是為“非外部聲音產生的聽覺感知，常被形容為嘶嘶聲、嗡嗡聲或尖聲鈴聲”[2]，可以為單側也可以為雙側的。臨床上多種疾病可以引起耳鳴，為耳鼻喉科常見癥狀，其發病率隨年齡的增加而穩步提升，于60-69 達到高峰[3]，是困擾中老年患者的一種常見的臨床癥狀，其可伴隨其他癥狀如聽力下降、耳悶等。研究發現耳鳴可以明顯增加人們患抑郁、焦慮、睡眠障礙等疾病的的風險[4,5,7,8]，數據顯示人群中15-20%的耳鳴患者中，其中有大約1-3%其生活質量受到嚴重的影響。數據統計中國耳鳴患病率大約有14-15%的[6]，美國每年大約有5000 萬人出現耳鳴[4,6]，而隨著工業噪音加重、老齡化人口的增加和心血管疾病患病率的提高等，耳鳴也處于日趨增長的趨勢，了解耳鳴的原因及發病機制，指導有效的治療方案成為解決耳鳴的關鍵。

耳鳴的發病機制，傳統研究基于外周聽覺系統即耳科疾病，但水楊酸注射及噪音暴露等耳鳴動物模型的建立，發現切斷蝸神經后仍然存在耳鳴的癥狀，但中樞聽覺系統卻出現結構及功能變化[7]，把耳鳴機制推向了“中樞化”。中樞聽覺通路大體包括耳蝸核、上橄欖核、外側丘系、下丘、內側膝狀體、聽覺皮層等，及非聽覺中樞系統邊緣系統，其各神經元之間遞質的交換異常、信號的傳導異常、結構的重塑等都會導致耳鳴的產生，接下來根據聽覺系統各核團和邊緣系統在耳鳴的異常展開論述，了解耳鳴的機制。

1 耳蝸核

耳蝸核為聽覺中樞系統中第一級神經元突觸的所在地，由耳蝸背側核(Dorsal cochlear nucleus,DCN)及腹側核(Ventral cochlear nucleus,VCN)所構成。作為聽覺神經纖維輸入大腦的第一接受者，在耳鳴的產生過程中起著重要的作用，有研究認為耳蝸核是耳鳴的觸發點。Wu[9]和Marks[10]等人發現長時間噪音暴露所引起的耳鳴動物模型中DCN 的梭形細胞自發放電率明顯增強、同步性增強，而梭形細胞作為耳蝸核主要的輸出神經元，說明高級聽覺中樞的異常激活與 DCN 內梭形細胞自發放電明顯相關，Brozoski 等人[11]發現噪聲暴露前的DCN 損傷可防止嚙齒動物產生耳鳴，但DCN 病變無法阻止已發生的耳鳴，提示DCN 可能是耳鳴的必要的觸發點，而非慢性長期信號的必須來源。水楊酸鈉或噪音暴露誘導的動物耳鳴模型中都出現刺激時間依賴性可塑性(stimulus-timing dependent plasticity，StDP)的病理改變，進一步導致自發放電率及同步性的增加，說明梭形細胞可塑性的改變在耳鳴中起著非常重要的作用[12]。

從神經遞質方面出發，耳鳴模型中當耳蝸輸入信號減少時，DCN 會出現抑制性神經遞質減少，包括Y-氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)和甘氨酸[13,14]，相反其興奮性神經遞質增加，表現在耳蝸核不同區域的囊泡谷氨酸轉運體增加[15]，耳蝸核的這種去抑制及興奮性的增加導致了聽覺初始通路過度興奮，為聽覺高級中樞的興奮奠定了基礎。VCN 同DCN 一樣自發放電率增加促進腦干中耳鳴的產生[16]，Fang 等[17]利用水楊酸誘導耳鳴的大鼠中VCD 突觸小泡增多，突觸后密度增加，反應突觸再生的生長相關蛋白及膠質纖維酸性蛋白明顯增多，導致耳蝸核多動癥的出現，中樞興奮性進一步引發耳鳴。

2 下丘

下丘接收外側丘系的傳入，是聽覺通路中重要的中繼站，整合聽覺信息轉遞給大腦皮層，在信號傳導過程中起著承上啟下的作用。早期研究表明噪音暴漏誘導的耳鳴小鼠可以發現下丘的自發活動明顯增強，提示下丘可能在耳鳴的發生中起著重要的作用。Berlot 等[18]在借助功能性磁共振發現耳鳴患者下丘對非首選頻率的反應明顯增強，表明耳鳴患者的下丘所受抑制降低，表現出下丘的過度活躍，這與Dang 等[19]發現的耳鳴豚鼠下丘抑制性神經遞質受體GABA-α1 受體亞單位表達顯著減少相一致，即下丘所受抑制性減低，表現出相對興奮性的增高。

GABA 是中樞神經系統重要的抑制性遞質，在下丘的聲音信息加工、頻率整合和時間空間編碼調節中具有重要作用，Argence 等[20]發現在進行的單側聽力剝奪實驗中，對側下丘谷氨酸脫羧酶表達明顯下降，而谷氨酸脫羧酶是合成GABA 的關鍵酶，這間接表明聽力剝奪后對側下丘發生了GABA 的下調，可被認為下丘和耳鳴相關。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神經元的胞體通常位于聽覺系統以外，但纖維末梢廣泛存在于中樞的大多數聽覺核團，故其主要作用是對聲音覺察并進行調控，研究發現耳鳴動物模型中下丘5-HT 于對照組相比增高，5-HT 系統通過增加GABA 能神經元的放電而引起抑制性中間神經元的興奮來抑制下丘GABA 能神經元的自發性活動，從而引起下丘的抑制性降低，興奮性的相對增高[21]。有耳鳴樣行為證據的小鼠顯示，下丘中突觸興奮和抑制的平衡發生了變化[22]。這些證據都顯示下丘作為中腦重要的中繼站，其興奮性與抑制性的打破在耳鳴的產生過程中擔當著重要的角色。

3 丘腦

丘腦是人體最重要的感覺傳導接替站，除嗅覺外全身所有感覺的傳導通路均需要在丘腦換元投射到大腦皮層，并接受大腦皮層的下行投射，內測膝狀體作為丘腦中聽覺通路的換元站，其對下級信號的簡單處理傳遞，可能直接門控皮層中異常聽覺-耳鳴的發生。Han、Xu 等[23,24]利用功能磁共振成像發現耳鳴患者與正常對照組相比丘腦、前扣帶回、額下回等的功能性連接顯著升高，網絡聯系增加，丘腦分布著與大腦區域的廣泛的異常連接，揭示著丘腦在耳鳴中可能存在的“門控”作用。Tae 等[25]也利用磁共振成像技術發現耳鳴患者的丘腦出現了局部異常擴張，這種異常的變化可能是意味著丘腦的聽覺控制功能出現障礙。Vianney 等[26]在水楊酸鈉誘導耳鳴的動物模型中觀察到耳鳴大鼠丘腦皮層出現異常節律，α波段的減少、γ波段的增加以及神經元同步性的增加，改變了丘腦皮質的回路之間的通訊方式，出現耳鳴失抑制即丘腦異常活躍。丘腦的異常放電(丘腦皮層節律紊亂)與許多神經系統疾病包括耳鳴有關，其節律紊亂可能是由于丘腦水平的感覺門控中斷引起的[27]。Sametsky等人[28]動物研究表明，聽覺丘腦中GABA能抑制增加，也可能與丘腦皮層節律紊亂有關，這是耳鳴的丘腦基本病理生理改變，但是Barry 等[29]研究發現內測膝狀體的自發放電率的增高與聽損傷和/或耳鳴有關，但并不是耳鳴的特有的神經體現。丘腦在耳鳴中的門控作用所涉及的神經通路尚未清楚，需進一步研究發現。

4 聽覺皮層

聽覺皮層分為初級聽覺皮層和高級聽覺皮層，其作為聽覺通路的最后一站，其作用是直接決定聽覺是否存在。上述我們提過的Vianney 等[26]在耳鳴大鼠中觀察到的丘腦皮層出現的異常節律及皮層神經同步性的增加，我們在耳鳴患者身上發現同樣了的結果[30]，進一步證實了我們的實驗結果。水楊酸誘導的耳鳴大鼠發現其聽皮層會表現出一定的多動性，但具體機制不詳[31]。Zhao 等[32]利用水楊酸誘導的耳鳴大鼠中發現其控制神經細胞生長、分化和突觸可塑性的Ca2+/鈣調蛋白激酶Ⅱ/cAmp 反應元件結合蛋白其信號通路上調，加強了聽覺皮層突觸的可塑性，說明聽覺皮層在在耳鳴中發生作用。研究發現，水楊酸誘導的耳鳴動物模型中表現出耳蝸外周輸入的減少，但聽覺皮層及以下聽覺中樞系統聲音誘發活動卻出現異常增加，我們稱之為“中樞增益效應”，這種中樞增益在中樞聽覺系統沿著聽覺通路呈現進展性的增加，即聽覺皮層達到最高[33]。

就神經遞質方面，Brozoski 等[34]利用質子磁共振波譜在噪音暴露建立的耳鳴大鼠中發現初級聽覺皮層A1 區興奮性神經遞質谷氨酸呈現中度雙側的升高，表現出聽皮層的異常興奮，懷疑興奮性神經遞質的增加導致了耳鳴的發生，Miyakawa 等[35]利用基因敲除的方法減少聽覺皮層谷氨酸脫羧酶65 (glutamate decarboxylase 65，GAD65)的表達，減少皮層GABA 的表達，發現敲除后的小鼠出現了耳鳴的癥狀，聽覺皮層抑制性的減少直接決定了耳鳴。作為聽覺信號的最后接收器，聽覺皮層異常興奮直接決定了耳鳴的產生。

5 邊緣系統

邊緣系統屬于非聽覺中樞部分，主要由海馬結構、海馬旁回，扣帶回及杏仁核等組成，雖然屬于非聽覺系統，但其與其他腦組織(大腦皮層、腦干、丘腦)存在著廣泛的聯系，在間腦、中腦及大腦皮層之間起著重要的溝通作用，在調節情緒、控制情緒、記憶、學習等方面發揮作用，近年來越來越多的研究表明邊緣系統參與耳鳴的形成。噪音暴露誘導的耳鳴小鼠于第28 天開始出現聽皮層低頻波動幅度降低，杏仁核低頻波動幅度升高，提示聽覺腦區與邊緣系統的功能連接性下降，研究顯示了噪音暴露耳鳴患者的神經改變，不僅發生在中樞聽覺系統，而且邊緣系統也參與[36]。杏仁核在處理情感信息方面聞名，但在聲音處理中也很重要，因其接受內側膝狀體和次級聽覺關聯區的直接神經元的輸入。水楊酸作為耳鳴常用誘導劑，Chen 等[37]局部應用于杏仁核時聽皮層A1 區中的局部場電位響度大大增加，神經元神經興奮增加。

海馬屬于邊緣系統的重要組成部分，在學習、記憶等方面發揮著重要作用，為聽覺皮層提供輸入，并直接或間接接收聽覺相關皮層的聽覺輸入，考慮是耳鳴的潛在發病機制，乙酰膽堿是調節海馬突觸可塑性的必要神經調節劑，Zhang 等[38]在噪音暴露的耳鳴豚鼠中利用免疫組化發現海馬區尤其是海馬齒狀回、CA1 和CA2 區囊泡乙酰膽堿轉運體明顯下降，與耳鳴嚴重程度呈現負相關，提示海馬突觸處理在耳鳴病理生理中發揮作用。在水楊酸誘導的耳鳴動物模型中可以觀察到其海馬CA1 區神經元自發放電頻率明顯增加，進一步證明了海馬參與了耳鳴[39]，Yu 等[40]也驗證了這一實驗結果，其還進一步通過電刺激海馬CA1 區域觀察到在聽覺皮層有79.3%的神經元對其有反應，猜測海馬除參與耳鳴外還可能對聽覺中樞神經有調節作用。GABA 受體的正常數量和功能是維持大腦興奮性和抑制性平衡的關鍵，水楊酸誘導的耳鳴大鼠利用正電子發射計算機斷層掃描后在海馬、扣帶回皮層等區域出現GABAA 受體結合增強[41]。邊緣系統在耳鳴中的所出現的這一系列變化不僅揭示了其在耳鳴中的參與作用，也很好的解釋了耳鳴患者精神疾病(焦慮、抑郁、失眠等)患病率高的原因。

綜上所述，耳鳴的發生發展過程中，中樞神經系統占有非常重要的作用尤其是聽覺通路，耳蝸核作為第一站，可能起到“鬧鐘”的作用，觸發耳鳴的產生，是耳鳴產生的前提。下丘作為聽覺信息的整合點，其抑制性及興奮性平衡的打破催化耳鳴的發生發展。丘腦作為聽覺系統的中繼站，其整合上行信息及下行信息于聽皮層，在耳鳴信息傳導中起到門控的作用。聽覺皮層作為所有信息最后的接受點，直接產生耳鳴的感知。非聽覺系統部分邊緣系統則參與了耳鳴的形成。相信隨著研究技術的發展，中樞機制會得到進一步的闡述，為治療提供更好的指導。