高遷移率族蛋白1與膀胱腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

溫鵬，黃小龍，何衛(wèi)陽(yáng)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400000；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，重慶 400000)

0 引言

據(jù)統(tǒng)計(jì)，膀胱癌在全球范圍內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)病率中居于第9 位[1]，是我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。膀胱腫瘤在病理組織學(xué)上以尿路上皮癌最為多見(jiàn)，約占90%以上，由于復(fù)發(fā)和進(jìn)展是尿路上皮癌的典型生物學(xué)特征，在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后輔以化療在業(yè)內(nèi)已成為治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)的主要治療方案，然而腫瘤細(xì)胞在化療藥物的作用后可以產(chǎn)生獲得性藥物抵抗，即化療耐藥，有報(bào)道稱大約有40%的膀胱腫瘤患者在5 年內(nèi)由于化療耐藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[2]；放射治療在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的治療中占有重要地位，對(duì)于不適合或者不愿意接受根治性膀胱切除手術(shù)的患者，放射治療可作為一項(xiàng)替代治療方案，隨著放療技術(shù)在臨床中的不斷運(yùn)用，國(guó)內(nèi)外關(guān)于膀胱腫瘤放療抵抗的報(bào)道也日趨增多，如何降低膀胱腫瘤對(duì)放、化療的抵抗也因此成為目前學(xué)界內(nèi)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。HMGB1 是廣泛分布于真核生物細(xì)胞核內(nèi)的一種高度保守的非組蛋白染色質(zhì)結(jié)合蛋白，其主要功能是穩(wěn)定染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[3]，近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 在膀胱腫瘤中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，與膀胱腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并參與膀胱腫瘤放、化療抵抗的發(fā)生，因此，本文就目前HMGB1 與膀胱腫瘤的關(guān)系及研究進(jìn)展作一綜述。

1 HMGB1 的結(jié)構(gòu)與功能

HMGB1 在1997 年因發(fā)現(xiàn)其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有較快的遷移速率而得名，人類的HMGB1 基因位于染色體13q12,結(jié)構(gòu)序列高度保守，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄翻譯，并進(jìn)行一系列糖基化、甲基化、磷酸化等修飾加工后而成型為蛋白分子，HMGB1分子是由215 個(gè)氨基酸構(gòu)成的單肽多鏈，具有兩個(gè)DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個(gè)酸性末端，與DNA 結(jié)合后在細(xì)胞核內(nèi)參與DNA 復(fù)制、損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄以及核小體組裝等生理活動(dòng)[4-5]，HMGB1 還能通過(guò)細(xì)胞主動(dòng)分泌和被動(dòng)釋放的形式在細(xì)胞外維持和調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生[6]，此外，研究報(bào)道HMGB1 在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤治療抵抗等方面也發(fā)揮著重要作用[7]。

2 HMGB1 與膀胱腫瘤的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 在正常組織中表達(dá)極低，在肝癌、宮頸癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中表達(dá)水平明顯增高，且與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切關(guān)系[8]，隨著對(duì)HMGB1 的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其與膀胱腫瘤也有著密切的相關(guān)性。

2.1 HMGB1 在膀胱腫瘤中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象

在WANG 等[9]開(kāi)展的一項(xiàng)探究HMGB1 與膀胱腫瘤關(guān)系的研究中，共納入64 位患者術(shù)后病檢結(jié)果證實(shí)為膀胱癌的組織標(biāo)本，通過(guò)免疫組織化學(xué)染色、PCR 法分析腫瘤組織和正常膀胱組織中HMGB1 的表達(dá)情況，研究結(jié)果顯示HMGB1 在腫瘤組織中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，而在正常組織中表達(dá)量極低。在Jiang 等[10]的一項(xiàng)研究報(bào)道中，對(duì)39 例膀胱癌患者的腫瘤組織和癌旁正常組織中的HMGB1 表達(dá)水平通過(guò)Western blot 進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示在膀胱腫瘤組織中HMGB1 表達(dá)明顯升高，與癌旁正常組織中的HMGB1 低表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；同樣在HUANG 等的報(bào)道中[11]，qRT-PCR 分析結(jié)果顯示膀胱腫瘤組織中的HMGB1 mRNA 表達(dá)水平明顯高于癌旁正常組織(P＜0.05)，并且在Western blot 檢測(cè)結(jié)果也進(jìn)一步得到證實(shí)。

2.2 HMGB1 參與調(diào)控膀胱腫瘤的進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其確切機(jī)制目前尚未明確，可能與腫瘤中過(guò)表達(dá)的HMGB1 水平誘導(dǎo)腫瘤血管生成有關(guān)[12]。在一項(xiàng)探究HMGB1 與膀胱腫瘤生物活性關(guān)系的試驗(yàn)研究中[13]，對(duì)膀胱癌細(xì)胞株5637、T24 通過(guò)siRNA 轉(zhuǎn)染沉默HMGB1 的表達(dá)，MTT 結(jié)果顯示抑制HMGB1的表達(dá)后5637 和T24 的細(xì)胞增殖率均降低；流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示抑制HMGB1 表達(dá)后細(xì)胞周期停滯在G0/G1 的腫瘤細(xì)胞比例增加，且細(xì)胞凋亡率升高；Transwell 細(xì)胞體外侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抑制HMGB1 后腫瘤細(xì)胞的侵襲能力減弱。學(xué)者印胡濱等在探究HMGB1 的表達(dá)與膀胱腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為的研究報(bào)道中[14]，對(duì)膀胱癌細(xì)胞株T24 細(xì)胞進(jìn)行siRNA 轉(zhuǎn)染以干擾HMGB1 的表達(dá)后，結(jié)果也顯示沉默HMGB1 表達(dá)后T24 細(xì)胞的增殖受到抑制，遷移及侵襲能力降低。在另外一項(xiàng)體外試驗(yàn)中，研究結(jié)果也得出沉默HMGB1 表達(dá)后BIU-87 的細(xì)胞增殖能力下降、凋亡率升高的類似結(jié)論[15]。

2.3 HMGB1 影響膀胱腫瘤患者預(yù)后

腫瘤預(yù)后直接影響患者生存期和生活質(zhì)量，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于膀胱腫瘤的預(yù)也進(jìn)行了大量研究，目前認(rèn)為膀胱腫瘤的預(yù)后與腫瘤的分級(jí)、分期、腫瘤大小以及腫瘤數(shù)目等因素關(guān)系密切；近些年來(lái)，HMGB1 在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的作用日漸突出，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的腫瘤分期呈正相關(guān)，并且可視為腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)分析指標(biāo)[16]。YANG 等在一項(xiàng)探究HMGB1 與膀胱腫瘤患者預(yù)后相關(guān)性的研究中指出[17]，HMGB1 的過(guò)表達(dá)與膀胱腫瘤的分級(jí)、分期密切相關(guān)，通過(guò)Kaplan-Meier 生存分析顯示HMGB1 表達(dá)增高的患者，其無(wú)腫瘤進(jìn)展期和總生存期越短(P＜0.001)，多因素分析進(jìn)一步證實(shí)HMGB1 是膀胱腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Suren 等在研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達(dá)水平在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中明顯高于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(P=0.046)，并指出HMGB1 可作為膀胱腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[18]。此外，在WU 等的一項(xiàng)探究HMGB1 的過(guò)表達(dá)與腫瘤預(yù)后關(guān)系的meta 分析中指出，膀胱腫瘤組織中HMGB1 表達(dá)水平越高，患者總生存率及無(wú)腫瘤進(jìn)展期往往越差[19]。

3 HMGB1 與膀胱腫瘤治療抵抗

研究發(fā)現(xiàn)HMBG1 可參與細(xì)胞自噬、DNA 損傷修復(fù)、促進(jìn)免疫逃逸等機(jī)制產(chǎn)生腫瘤治療抵抗[20]，與此同時(shí)也使HMGB1在近些年的抗腫瘤治療領(lǐng)域里成為了研究熱點(diǎn)。化療耐藥是膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因之一，目前關(guān)于HMGB1 對(duì)膀胱腫瘤化療耐藥影響的研究報(bào)道尚且有限，YIN 等開(kāi)展的一項(xiàng)研究表明，HMGB1 可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生使膀胱腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱的化療敏感性降低，產(chǎn)生化療抵抗，而抑制HMGB1 的表達(dá)水平，可增加吉西他濱對(duì)膀胱腫瘤的細(xì)胞毒性效應(yīng)[21]。放療是晚期膀胱腫瘤的重要治療手段，在減輕患者血尿癥狀及緩解疼痛方面效果顯著，可以延長(zhǎng)患者的生存期以及改善生活質(zhì)量；Shrivastava 等在研究報(bào)道中指出[22]，HMGB1 與膀胱腫瘤放療抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，其機(jī)制可能為HMGB1 參與調(diào)節(jié)放療后腫瘤細(xì)胞DNA 的損傷修復(fù)，能夠使放射治療后DNA 鏈破壞的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)復(fù)制和存活，研究中體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示敲除HMGB1 后，膀胱腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性明顯增強(qiáng)，且經(jīng)照射后HMGB1 敲除組DNA 發(fā)生損傷的比例高于HMGB1 保留組2 倍以上；另外也有研究報(bào)道細(xì)胞外的HMGB1 可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境引起膀胱腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療產(chǎn)生抵抗，采用甘草素(glycyrrhizin)特異性抑制HMGB1 的胞外釋放后膀胱腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制[23]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，HMGB1 在膀胱腫瘤中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，且與膀胱腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，有望成為一項(xiàng)預(yù)測(cè)和評(píng)估膀胱腫瘤患者預(yù)后的新型分子指標(biāo)；此外，HMGB1 在膀胱腫瘤的治療抵抗中起著重要作用，目前其具體機(jī)制尚不十分明確，相信隨著對(duì)HMGB1 在膀胱腫瘤中的不斷深入研究，HMGB1 將成為膀胱腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，將會(huì)為增強(qiáng)膀胱腫瘤治療效果和克服腫瘤治療抵抗提供新的治療思路。