非酒精性脂肪性肝病與亞臨床動脈粥樣硬化相關性的研究進展

李品樺，劉旭東，黃露，朱滬敏，吳鐵雄

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院肝病科，廣西 南寧 530011)

0 引言

NAFLD 的存在與動脈粥樣硬化甚至心血管事件的發生息息相關[1]。大量臨床研究結果表明，NAFLD 與動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的高風險之間存在關聯[2,3]。在冠狀動脈狹窄不明顯的患者中，有51%觀察到NAFLD；在有三支冠脈病變的患者中，100%可觀察到NAFLD[4]。Perera 等[5]研究發現在120 名急性冠狀動脈綜合征參與者中，46.7%存在NAFLD，且作者預測NADLD 患者的急性冠狀動脈綜合征死亡率較高。此外，NAFLD 的嚴重程度也與動脈粥樣硬化的發生密切相關。有研究明確表明，NAFLD 肝纖維化導致動脈粥樣硬化發病的風險增加[6]。近年來，隨著人們對動脈粥樣硬化發病機制研究的深入，亞臨床動脈粥樣硬化階段也越來越引起人們的重視。因此，進一步了解亞臨床動脈粥樣硬化與NAFLD 患者的關系及發病機制，將有助于預測潛在的心血管疾病負擔，對于預防CVD 發病至關重要。

1 NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關的臨床依據

亞臨床動脈粥樣硬化是指存在動脈粥樣硬化斑塊證據，但尚無重要動脈血管(如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈以及外周動脈)嚴重粥樣硬化性狹窄而導致明顯臨床癥狀的一種狀態[7,8]。大量研究表明，NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關[9-11]。雖然發生亞臨床動脈粥樣硬化的患者通常無明顯臨床癥狀，但可通過頸動脈內膜中層厚度(CIMT)、冠狀動脈鈣化(CAC)評分以及動脈僵硬度等測量以早期發現病變。其中，有學者通過超聲測量CIMT 以評估NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化之間的關聯，該研究中NAFLD 的患病率約為48.80%，其中有近1/3(31.2%)的NAFLD 患者存在亞臨床動脈粥樣硬化的證據。這些患者通常是肥胖、糖尿病和患有代謝綜合征的人群。在校正協變量后，僅在＜45 歲的年輕受試者中發現NAFLD 與CIMT 升高獨立相關(P=0.0328)[12]。也有學者通過計算機斷層掃描(CT)進行測量的CAC 評分進行篩查無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化。例如，最近的一項研究對來自動脈粥樣硬化多民族研究(MESA)的3976 名參與者進行了橫斷面分析，該研究顯示，NAFLD 與炎癥和CAC 評分增高相關，而與傳統的危險因素、肥胖和代謝綜合征無關[13]。同樣地，Sinn[14]和Veeravich[15]等研究也表明NAFLD 與CAC 增加有關。此外，Jaruvongvanich 等[16]則通過測量脈搏波速度和增強指數來反映動脈僵硬度，結果表明，與健康對照組相比，NAFLD 患者的動脈僵硬程度更高。另一項涉及2954 名受試者的橫斷面分析顯示，動脈僵硬度隨NAFLD 的嚴重程度而增加，且說明了NAFLD 與動脈粥樣硬化風險增加之間存在關聯[17]。最近的一項薈萃分析，系統評估了NAFLD與CIMT、CAC 評分、動脈僵硬度等亞臨床動脈粥樣硬化替代指標的相關性，結果表明NAFLD 的存在導致頸動脈內膜中層厚度/斑塊、冠狀動脈鈣化和動脈僵硬的發生風險顯著增高，其優勢比(95%置信區間)分別為1.74(1.47-2.06)、1.40(1.22-1.60)和1.56(1.24-1.96)。作者從多個不同的指標進一步證明了NAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化之間存在密切聯系[18]。

2 NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化相互關聯的可能機制

2.1 胰島素抵抗(IR)及全身性炎癥

IR 是指胰島素作用的肝臟、肌肉、脂肪組織等靶器官對胰島素作用的敏感性下降[19]。它通常與慢性低度炎癥有關。在NAFLD 患者中，炎癥通常表現為外周血中白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)α、C 反應蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1 等炎癥細胞因子水平的升高[20]。由于炎癥亦是動脈粥樣硬化形成過程中的中心環節，因此炎性標記物可以部分反映無癥狀個體的動脈粥樣硬化[21]。一方面，脂肪組織被認為是一種代謝活躍的內分泌器官，可產生TNF-α、IL-6、IL-8 等多種促炎細胞因子[22]，且這些細胞因子均可促進IR[23]。Thakur等[24]表明肝臟促炎細胞因子的增加可能會導致NAFLD 肝損傷的進展，同時，還可能會觸發促粥樣硬化效應。另一方面，脂肪組織中甘油三酯水解和肝臟對游離脂肪酸的攝取增加將導致肝脂肪變性，再加上慢性低度炎癥可進展為脂肪性肝炎。然而，肝損傷本身也可能會導致全身性炎癥[25]。實際上，內臟脂肪和肝臟脂肪均可導致全身性炎癥，進而使NAFLD 患者更易發生亞臨床動脈粥樣硬化。原因是炎癥引發脂肪變性的肝臟從全身釋放促動脈粥樣硬化介質[26]。簡而言之，來自內臟脂肪組織的不同分子(包括炎性細胞因子)的釋放增加導致脂肪組織炎癥，這不但加劇了IR 而且還促進了動脈粥樣硬化和CVD的發展[27]。Bugianesi 等[28]表明NAFLD 的全身和肝臟IR 被認為是導致早期動脈粥樣硬化以及CVD 發病率增加的常見原因，這說明了NAFLD 不單是CVD 的標志物，而且還可能是動脈粥樣硬化的早期介質。因此，這也可能是NAFLD 促進亞臨床動脈粥樣硬化發生發展的原因。另外，IR 可導致高血糖癥，從而以多種方式影響微血管和大血管的動態平衡，加劇了動脈粥樣硬化的形成[29]。

2.2 氧化應激

氧化應激是由于自由基活性和抗氧化活性的改變而引起的，它在NAFLD 和動脈粥樣硬化的發生和發展中起關鍵作用：(1)氧化應激狀態下大量生成的活性氧(ROS)導致低密度脂蛋白(LDL)顆粒在動脈血管壁中積累并被巨噬細胞吸收，巨噬細胞內的脂質平衡狀態被破壞，進而形成泡沫細胞，促使斑塊形成，這是形成動脈粥樣硬化病變的第一步。任何導致LDL 升高的原因都會導致動脈粥樣硬化形成，這是由遺傳和/或生活方式所影響[29]。有相關研究研究表明，肝臟中的脂質積累可能通過抗氧化系統、線粒體活性和線粒體功能的紊亂而誘導氧化應激[30]。(2)在NAFLD 患者中，ROS 產生的增加可通過激活星狀細胞誘導脂質過氧化，從而導致肝臟炎癥和纖維化[31]。肝脂肪變相關的ROS 通過刺激脂肪酸氧化，伴隨著肝細胞損傷和炎癥細胞因子釋放，從而促進前炎癥反應，這不僅會導致肝損傷，還可能促進動脈粥樣硬化的發生[32]。現有研究表明，氧化應激是動脈粥樣硬化血栓形成的主要原因，并參與了動脈粥樣硬化斑塊演變的所有階段[33]。

2.3 血脂異常

高脂血癥會促進動脈粥樣硬化的形成似乎已形成了一個共識，且NAFLD 患者斑塊形成與混合性高脂血癥密切相關。有數據顯示，20%至80%的NAFLD 患者存在血脂異常，表現為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或兩者兼有[34]。研究[35,36]發現，極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒循環水平的增加可導致產生小而致密的LDL 顆粒，這些顆粒通過黏附在富含蛋白多糖的細胞外基質上，并通過內皮通透性的改變、細胞間轉運以及活性受體介導的胞移等機制積聚于內膜下，從而發揮非常強的致動脈粥樣硬化作用。馬立宇等[37]研究表明脂肪肝和動脈粥樣硬化斑塊形成與LDL、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)等脂質代謝紊亂緊密相關。Verwer 等[38]指出NAFLD 患者的促動脈粥樣硬化的脂質特征是空腹和餐后甘油三酯水平升高、HDL-膽固醇和小而致密的LDL 顆粒增加。另外，李素紅等[39]研究了NAFLD 在動脈粥樣硬化發生發展中的作用，該研究將64 只SD大鼠隨機分為正常對照組及高糖高脂組。其中，對照組喂飼基礎飼料，高糖高脂組喂飼高糖高脂飼料。結果表明高糖高脂組大鼠體重、內臟脂肪含量均增加，脂肪細胞明顯增大，脂肪酸、甘油三酯等水平顯著升高，肝臟、血管脂質沉積，當肝臟脂質沉積飽和時脂質發生轉移、沉積至血管，影響血管的功能，導致動脈粥樣硬化的發生。

2.4 內皮功能障礙

內皮功能障礙是導致血管舒張物質和血管收縮物質之間失衡的全身性病理狀態[18]，通常發生于動脈粥樣硬化的早期階段。其中，IR 和血脂異常通常是導致內皮功能障礙的高危因素。丁云錄等[40]證實了IR 可增強內皮細胞產生和釋放內皮素-1(ET-1)，致使ET-1 與一氧化氮(NO)的比例失衡，血管內皮功能障礙形成，從而導致動脈粥樣硬化的形成。此外，賴春顏等[41]研究表明LDL 氧化后形成氧化型LDL (ox-LDL)。ox-LDL通過刺激內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞分泌特定趨化因子促進血管局部粥樣斑塊形成，引起血管內皮細胞損傷和功能障礙。Garcia 等[42]已經證實內皮功能障礙參與急性缺血過程，并與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性直接相關。范存芳等[43]研究也表明，輕度NAFLD 患者中存在內皮功能紊亂以及頸動脈IMT增厚的現象，其中，紊亂的內皮功能又增加頸動脈IMT 增厚及斑塊發生的風險，從而可能導致動脈粥樣硬化及斑塊的發生。

綜上所述，NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關，且是亞臨床動脈粥樣硬化的良好標志[44]。有學者探討了以臂踝脈搏波傳導速度和CIMT 升高為標志的亞臨床動脈粥樣硬化與NAFLD 纖維化之間的關系，結果表明NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化之間的關系可能是雙向的，也就是說，NAFLD 的存在可能會加速亞臨床動脈粥樣硬化的進展，反之亦然[45]。另外，將NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化兩者聯系起來的可能機制包括IR 及全身性炎癥、氧化應激、血脂異常和內皮功能障礙，兩者之間可能存在著共同的病理生理決定因素和發病機制。應當指出的是，這些機制相當復雜并且通常是相互關聯的。但目前關于NAFLD 如何影響亞臨床動脈粥樣硬化的確切機制仍未得到充分闡明，尚有待進一步的研究。